PA BENNY

PENGEMBANGAN PRODUK
Pengembangan produk atau praformulasi adalah proses optimasi suatu obat melalui penetapan sifat kimia, fisika, farmakologi dan mikrobiologi dalam rangka pembuatan suatu bentuk sediaan yang dipilih agar mantap, efektif dan aman. Bukan saja mengenai zat berkhasiatnya, tetapi juga berkaitan dengan zat-zat lain.
 Praformulasi :Pembuatan obat atau sediaan obat dalam skala kecil. (untuk kemudian diuji mutunya, apabila bagus, baru dilanjutkan ke skala industri).
 Skala industri :Pembuatan sediaan obat dalam skala besar dari sediaan yang telah dibuat dan diuji melalui proses praformulasi.
Tujuan dari proses praformulasi adalah membuat sediaan yang mantap baik secara fisika (tidak ada endapan), kimia, mikrobiologi, farmakologi dan sterilitas (obat suntik).
Dalam praformulasi terdapat perpaduan dari beberapa unsur, yaitu:
 Zat Berkhasiat (wajib)
 Zat bantu
 Pembawa
 Wadah (wajib)
Keempat unsur tersebut digunakan untuk membuat bentuk sediaan yang direncanakan dan diuji mutunya. Namun dari 2 unsur wajib tersebut dapat diciptakan suatu bentuk sediaan obat.
Contoh sediaan yang mengandung 2 unsur:
a. Prokain Penisilin G atau Benzil Prokain Penisilin.
Dikemas dalam vial dan disajikan dalam bentuk serbuk, karena prokain Penisilin G jika dilarutkan dalam air atau disajikan dalam bentuk larutan atau suspensi dalam air dapat terurai dengan adanya inti β-Laktam.
Kecuali jika disajikan dalam bentuk suspensi dengan pembawa minyak (Penisilin oil). Minyak yang biasa digunakan adalah minyak nabati (contoh minyak kacang atau oleum arachidis) dan minyak sintetik.
Yang tertera dalam etiket bukan bobot tapi Unit Internasional, biasanya 6 juta u.i
 Dewasa : 600.000 unit
 Anak-anak : 300.000 unit
b. Streptomisin
Untuk TBC. Ciri-cirinya: Yang tertera di etiket bobot, misal 1 g, 5 g, 20 g.
Contoh obat suntik dengan 4 unsur adalah vitamin C injeksi, yang mengandung : Vitain C (zat berkhasiat), Air ( Pembawa), Anti Oxidan Na2S2O5 (Na meta bisulfit/Na pirosulfit) sebagai zat bantu dan ampul (wadah)

Dalam praformulasi dari masing-masing unsur harus diuji mutunya:
Zat Berkhasiat

Uji Mutu Zat bantu

Uji Mutu Pembawa

Uji Mutu Wadah

Uji Mutu

Pencampuran
(bentuk sediaan yang direncanakan)

Uji Mutu

Uji Mutu

Produksi skala industri

Uji Mutu

Pengetiketan atau pengemasan
ZAT BERKHASIAT
Asal Zat berkhasiat:
 Zat berkhasiat lama : zat berkhasiat yang telah lama ditemukan, digunakan dan beredar namun tetap masih laku di pasaran (beberapa merk obat kandungan zat berkhasiatnya sama saja, Biasa disebut ‘me too’ produk)
 Zat berkhasiat baru: zat berkhasiat yang baru ditemukan, dibuat atau disintetis dan belum pernah diproduksi oleh suatu industri farmasi manapun. Di Indonesia belum ada, hanya ada ekstrak dari tumbuhan ditambah bahan pembawa atau tidak lalu dimasukkan ke dalam kapsul.
Bentuk:
 Ekstrak :hasil ekstraksi tanaman, contoh: ekstrak daun katuk untuk ibu menyusui dibuat dalam sediaan tablet
 Isolat :Isolasi zat berkhasiat yang terkandung dalam suatu tanaman yang mempunyai khasiat tertentu.
 Semi sintetis

Ciri khas suatu zat berkhasiat:
 Sifat : Mempunyai khasiat farmakologi tertentu
 Terdapat di monografinya
Monografi: Uraian dari zat yang tercantum dalam farmakope, seperti bobot molekul, pemerian, rotasi optic, rotasi jenis.
 Syarat BPOM
“Apapun yang diimpor harus disertai Sertifikat Analisis”
Sertifikat Analisis: Uraian singkat dari suatu zat yang diimpor beserta kadarnya.
 Uji Mutu
 FI IV/III, Farmakope lain, pedoman khusus
 Certificate of Analysis

Uraian Uji Mutu FI IV:
• Pemerian
• Kelarutan
• Identifikasi
• Jarak lebur • Susut pengeringan
• Sisa pemijaran
• Penetapan kadar
• Wadah dan penyimpanan

Kualitas zat berkhasiat:
• p.a : Pro Analysis
• p.i : Pro Injectionum
• Pharmaceutical grade (teknis)
Contoh: Boraks (teknis) minimal Pharmaceutical grade karena dipergunakan dalam proses pengelasan.
Dari ketiganya, p.a. yang kemurniannya paling bagus/baik.

 Sterilitas / bebas pirogen: (kecuali obat suntik)
Monografi zat tertulis uji, tidak ada uji sterilitas tetapi harus tau kalau untuk obat suntik harus steril.
Contoh: Adrenalin dikombinasi dengan anestesi lokal, dikemas dalam ampul 10 gr, 5 gr. (harus steril, walaupun dalam monografi tidak steril).

Zat berkhasiat yang sebelum digunakan membuat sediaan obat harus ditetapkan mutunya.
Contoh:
 CaCl2 (Kalsium Klorida)
Berbentuk kristal, sangat higroskopis atau mudah menyerap lembab, sehingga kadarnya menjadi turun maka di uji dulu mutunya sebelum digunakan.
Untuk obat suntik kadar yang digunakan 10%, maka dari itu harus ditentukan kadarnya dengan cara: Argentometri (untuk Ca) dan kompleksometri (untuk Cl).
 Norit / karbo aktif / Carbo adsorben
Berfungsi untuk membuat air bebas pirogen pada pembuatan larutan infus (merupakan metode konvensional). Dosis 0,1-0,3%.
Pada norit yang diperiksa bukan kadarnya tetapi kemampuannya.
Caranya:
Norit (g) + antipirin (g) + H2O, dimasukkan ke dalam erlenmeyer, lalu kocok, saring, (ada antipirin dalam jumlah berlebih). Kemudian ditetapkan kadarnya secara iodometri. Kemudian dapat diketahui kadar carbo yang diserap.
Antipirin awal-Antipirin sisa = Antipirin yang diserap
Cara pembuatan air bebas pirogen:
Panaskan air dalam erlenmeyer, lalu didihkan. Masukkan Carbo adsorben ke dalam erlenmeyer, lalu biarkan mendidih ± 15 menit, lalu saring dalam keadaan panas agar carbo adsorben tidak mengendap.

Penyajian zat berkhasiat:
1. Larutan sejati (zat terlarut sempurna dalam cairan pembawanya dan terlihat jernih tanpa partikel-partikel).
Air/Minyak non-parenteral oral
Obat luar
Parenteral
2. Bentuk Padat non parenteral oral
Obat luar
Parenteral (mis : inj PP)
3. Bentuk Suspensi (zat padat yang terdispersi secara homogen dan halus dalam cairan pembawa dengan penambahan zat suspending agent/pengental)
Air/Minyak non-parenteral oral
Obat luar
Parenteral
4. Emulsi (2 Zat cair yang tidak tercampur menjadi tercampur homogeny dengan penambahan emulgator)
Minyak non-parenteral oral
Obat luar
parenteral
Cat:
 Minyak murni tidak boleh untuk injeksi IV, tapi emulsi M/A dengan emulgator lesitin boleh sebagai injeksi IV
 Emulsi dalam bentuk sediaan untuk parenteral adalah untuk tujuan makanan bagi orang yang tidak sadar/tidak makan contoh: lecitin, polostalo.
 Emulsi dalam betuk oral, contoh : Scott emulsion (baik untuk anak 1 th).
Sebelum perang dunia ke-II, digunakan untuk pengobatan TBC, dengan cara:
o Istirahat di sanatorium
o Minum Scott emulsion karena di dalamnya terkandung minyak ikan. Dalam minyak ikan ada faktor yang tidak tersaponifikasi dan mempunyai daya menyembuhkan luka pada penyakit TBC.

5. Setengah padat salep mata/kulit
Krim
Basis salep mata menggunakan basis berlemak, adeps lanae dilarang. Contoh lain = parafin cair dan parafin kuning (vaselin kuning) 9:1 disterilkan dalam oven 150o selama 1 jam (FI III).
Mengapa pemilihan vaselinnya yang kuning bukan vaselin putih? Karena vaselin putih diperoleh dari vaselin kuning yang dikelantang sehingga menjadi putih.
Krim terdiri dari: Asam stearat, TEA dan minyak (parafin cair), bila dicampur menghasilkan krim yang putih (tipe O/W) tercucikan.
Untuk mata lebih baik salep daripada krim karena:
 Bila krim dioleskan pada mata, maka bila mata dikedipkan, dengan adanya air mata krim akan melarut dan obat/krim hilang.
 Bila salep dioleskan pada mata, maka bila mata dikedipkan, salep mata akan ikut sesuai arah mata karena tidak larut dalam air mata.

Solubilisasi Zat Berkhasiat (larut dalam air)
I. Penambahan HCl atau NaOH
a) Ephedrin
Ephedrin merupakan golongan alkaloid yang bersifat basa, yang larut dalam pelarut organik dan tidak larut dalam air, untuk melarutkannya ditambahkan asam mineral (HCl, H3PO4, H2SO4) maka ephedrin akan larut dalam air karena membentuk garamnya. Ciri khas dari basa alkaloid adalah mengandung Nitrogen dengan sepasang electron sunyi (low electron pair ). H+ yang terikat oleh sepasang e- sunyi dengan ikatan kovalen.
Ephedrin 10% untuk tetes hidung.








Ada 3 teori ion:
1. Arrhenius
Asam = menghasilkan H+ (proton)
Basa = menghasilkan OH-
2. Bronsted-Lowry
Asam = donor (memberi) H+
Basa = akseptor (menerima) H+
Contoh: botol HCl pekat didekatkan dengan botol Amoniak maka akan terjadi kabut putih yang masing-masing sebelumnya tidak berwarna.
3. Lewis
Asam = Akseptor sepasang e-
Basa = Donor sepasang e-
Contoh:

b) Cinchophen
Untuk obat encok (sudah tidak dipakai lagi)
Cinchophen dalam obat suntik tidak larut dalam air sehingga larut dalam pelarut organik dengan penambahan NaOH, maka akan terbentuk garamnya yang larut dalam air.

c) SA (Sulfasetamid) obat tetes mata
Amin aromatik tidak larut dalam air, dengan penambahan NaOH, maka akan membentuk garamnya yang larut dalam air (larutan sejati).
Amin aromatik: khas ditentukan dengan cara Nitrimetri(teori baru). Terjadi tautomerisasi = terjadi perpindahan H ke O (teori lama)





d) SD (sulfadiazin)
Untuk obat suntik/antibakteri (pilek, batuk)
e) Fenobarbital (C12H12N2O3), asam 5 etil fenil barbiturat
Untuk obat tidur (hipnotikum) lemah





Fenobarbital tidak larut dalam air, yang larut adalah Fenobarbital Na, tetapi Fenobarbital Na dalam air akan terurai menjadi:
i.



Kemudian terjadi dekarboksilasi (lepasnya gugus karboksilat)





Fenil etil asetil ureum

ii.



Kemudian terjadi deaminasi (lepasnya gugus amin) menjadi


Asam Fenil etil
malonat
Fenobarbital Na dalam air akan terurai, jadi dilarutkan dalam Petit, agar tidak terurai karena polaritas solution petit lebih kecil dari polaritas air murni sehingga cukup untuk mempertahankan stabilitas fenobarbital Na
Komposisi Solutio Petit:
 Gliserin
 Etanol 95%
 Air
Pelarut campuran lain :
 Propilen glikol + Etanol 95% + air
 Propilen glikol + glierin + air

II. Pembentukan senyawa Na Hidrogensulfit
 Menadion (vit K)
Khasiat: menghantikan pendarahan (hemostiptikum)
Larut dalam minyak, sehingga untuk membuat larut dalam air disisipkan gugus SO3Na (Natrium Sulfit) dengan proses sintesis. Vit K yang larut dalam air lebih cepat kerjanya daripada vit K yang larut dalam minyak





III. Pembentukan senyawa Na Suksinat
a) Kloramfenikol
Khasiat: obat thypus
Sifat: tidak larut dalam air, pahit, dan hasil dari jasad renik Penisilium venezuele, setelah diketahui RB-nya, kemudian dilakukan elusidasi strukturnya.
Karena rasanya pahit, maka untuk anak-anak dibuat dalam suspensi dengan diesterifikasi dengan palmitat/stearat agar tidak pahit. (Bentuk ester = gabungan antara senyawa alkohol & asam organik)








Untuk obat suntik, agar menjadi larut Kloramfenikol diesterifikasi dengan mononatrium suksinat.








Kloramfenikol Na Suksinat larut dalam air, tetapi mudah terurai, maka dibuat dalam bentuk sediaan kering dalam ampul dan didampingi dengan ampul berisi air.

IV. Pembentukan senyawa Na Fosfat
Vit B Kompleks
Vit B komplek dalam bentuk tablet tidak ada masalah, tetapi dalam bentuk injeksi, larutan B2 berwarna kuning telur. Lama kelamaan maka larutan akan berubah coklat, coklat tua, dan mengendap, maka B2 HCl diganti B2 Fosfat Na.
Tablet:
 B1
 B2 HCl
 B6
 Nikotinamid
 Calc. Pantothenat Injeksi:
 B1
 B2 Fosfat Na
 B6
 Nikotinamid
 Panthenol
a) B2 Riboflavin (C17H20N4O6)









b) Vit K
Vit K larut dalam minyak, sehingga ditambah Fosfat agar larut dalam air.










c) Deksametason (tetes mata/larutan sejati)
Deksametason merupakan sintesis dari tanaman Dioscorea sp yang menghasilkan diosgenin (Zat yang banyak terdapat pada umbi dengan inti siklopentano fenantren)




Deksametason tidak larut dalam air, agar menjadi larut maka ditambahkan gugus posfat










V. Pembentukan kompleks
Mengandung inti xantin /purin (tanpa O)





a) Coffein
Kofein larut dalam air, tapi dalam kadar terapeutik (dosis besar) akan mengendap, maka harus dibuat bentuk kompleks dengan penambahan HCl Prokain




b) Teofillin
Khasiat: Obat asma
Kadar: 2,6%






Penambahan etilen diamin agar sediaan tidak mengendap. Kompleks antara Teofilin dengan etilendiamin dikenal dengan nama Aminofillin





c) Calcium Gluconat 10%
Digunakan sebagai asupan ion Kalsium pada Osteoporosis. Calc Gluconat 10% mendekati KSPnya/kelarutannya. Apabila kita membuat dalam bentuk injeksinya maka mudah mengendap, untuk mencegahnya ditambahkan:
Ca Gluconat + Ca. Sakarat/Ca. Levulinat => sehingga membentuk kompleks yang tidak mengendap.
Contoh:
Ca. Sandoz (sediaan patent) + Ca. Glucono – galacto – glukonat (tidak mengendap).
Ca. Gluconat 10% akan mengendap dengan penyimpanan lama karena pengaruh cahaya. Untuk mengatasi pengendapan tersebut, maka dilakukan pemanasan setelah itu disimpan pada suhu kamar.
d) Chinin
Berasal dari tanaman Chinchona succiruba (Rubiaceae).
Keistimewaan mempunyai 4 alkaloid:
 Kinin e : sebagai obat malaria
 Kinidine : obat jantung
Kinine dan kinidine berbeda bidang polarisasinya saja. Yang dapat memutar bidang polarisasi adalah atom Cyang asimetris yaitu atom C yang semuatangannya berikatan dengan gugus yang berbeda
 Sinkonin : tidak berkhasiat
 Sinkonidin : tidak berkhasiat





Sebagai obat suntik, kinin ada 2 jenis :
 Kinin HCl
Kelarutannya kurang baik, sehingga dibuat kompleks dengan penambahan antipirin dan uretan.
 Kinin 2 HCl
Kelarutannya baik, tetapi sifatnya sangat asam sehingga pada penyuntikan akan terasa sakit.

VI. Pembawa air diganti dengan pelarut campur
Contohh: Sol. Petit

ZAT BANTU
Guna:
Mempertahankan sifat kimia, fisika, farmakologi, mikrobiologi, dll yang dimiliki zat berkhasiat.
Syarat:
 Tidak berkhasiat, tidak beracun, tersatukan dengan zat berkhasiat, tidak mengubah khasiat dan daya kerja farmakologi zat berkhasiat.
 Tidak boleh mengganggu penetapan kadar zat berkhasiat
Contoh:
Vit C + NaHCO3 -> CO2 untuk menaikkan pH Vit C dalam sediaan kemudian + antioksidan (Na2S2O5) 0,2-0,3% dan penetapan kadar ditetapkan secara Iodometri, dititrasi langsung dengan Iodium Na-2S2O5 antioksidan yang sering dipakai -> akan melepaskan SO2 secara spontan, kadar Na2S2O5 berkurang artinya jika Na2S2O5 akan dipakai ditetapkan dulu kadarnya secara Iodometri.

Uji Mutu:
 Sesuai monografi FI/ seperti zat berkhasiat
 Perhatikan zat bantu yg kadarnya berubah selama penyimpanan setelah dipakai (carbo asorbens, Na2S2O5)
Contoh:
Norit/Carbo adsorben untuk menghilangkan pirogen kadar 0,1-0,3 ditentukan aktivitasnya.
Asasnya: Pirogen yang ada dalam air apabila ditambah carbo akan diadsorpsi (diserap) sehingga filtrat akan bebas pirogen.
Penetapan Aktivitasnya:
Dalam erlenmeyer ada air, carbo adsorben + antipirine (g) lalu dikocok akibatnya antipirin akan diserap oleh carbo, lalu disaring. Dalam filtrat ada antipirine yang tidak diserap / berlebih, lalu ditentukan PK antipirine secara Iodometri.
Peran Zat Bantu:
1. Zat Pengisotonis
Misal: NaCl, Glukosa, NaNO3, dll
Isotonis: ∞ 0,9% NaCl
Hipertonis : > 0,9% NaCl
Eritrosit (sel darah merah)

Eritrosit mengkerut (plasmolisis)
Sel darah merah / eritrosit di dalam lingkungan yang hipertonis, akibatnya air yang ada di dalam eritrosit keluar, kemudian eritrosit akan mengkerut, apabila eritrosit kembali ke suasana isotonis, maka akan kembali seperti semula.
Hal ini disebut fenomena Plasmolisis.

Hipotonis : < 0,9% NaCl

Eritrosit pecah (Hemolisis)
Eritrosit dalam lingkungan hipotoni, air yang diluar masuk ke dalam eritrosit akibatnya eritrosit pecah, dan tidak dapat kembali seperti semula. Hal ini disebut Hemolisis.

Cara Perhitungan Isotoni
a. Cara ekivalensi NaCl
Bobot NaCl dalam gram yang mempunyai tekanan osmosis yang sama dengan tekanan osmosis 1 gram zat tertentu.

BM: bobot maksimum
L : nilai yang menunjukkan pecahan ion + atau –
Contoh:
Dik: zat A : 200 mg/10 ml (0,2 g) dalam 50 ml E=0,12
Dit: berapa NaCl yang dibutuhkan?
Jwb:
0,2 g x 0,12 = 0,024 g (Zat A mempunyai osmosis 0,024)

0.45g-0,024g = 0.426 g NaCl yang harus ditambahkan agar sediaan ini isotonis.

Nilai L
1) Non elektrolit : L=1,9 (sakarosa)
2) Elektrolit lemah : L=2,0 (asam sitrat, basa efedrin)
3) Uni-uni valen elektrolit : L=3,4 (KCl)
4) Uni-di valen elektrolit : L=4,3 (Na2CO3)
5) Uni-tri valen elektrolit : L=5,2 (Natrium sitrat)
6) Di-uni valen elektrolit : L=4,8 (CaCl2)
7) Di-di valen elektrolit : L=2,0 (CuSO4)
8) Tri-uni valen elektrolit : L=6,0 (AlCl3)

b. Cara White-Vincent
V = W x e x 111,1 W = bobot zat
Contoh:
V=W x e x 111.1
V=0,2 x 0,12 x 111,1
V=2,6664 ml yang sudah isotonis
Untuk membuat 50 ml = 50 – 2,6664 = 47,3336 ml.
NaCl yang dibutuhkan NaCl

c. BPC (FI IV) penurunan titik beku

a : penurunan titik beku 1% zat tertentu
b : penurunan titik beku 1% air
Kelemahan= Nilai a terdapat dalam daftar PTB zat, sehingga apabila zat tersebut tidak terdapat dalam tabel, rumus ini tidak dapat dipakai.

d. Cara Grafik (Ph.int, FI I)
Bobot
NaCl
Bobot zat
Harga dan NaCl yang dibutuhkan untuk isotonis lebih mudah digunakan, tetapi tidak semua zat memiliki grafik, sehingga tidak semua zat dapat menggunakan cara ini.

NaCl diganti glukosa dll apabila salah satu zat yang akan diisotoniskan dengan NaCl menghasilkan endapan dengan zat berkhasiatnya.

2. pH-Stabilita
a) Adrenalin
Khasiat : vasokontriktor (menciutkan pembuluh darah).





Adrenalin diisolasi dari hewan (dari anak ginjal), belum mampu dibuat secara sintetis.
Adrenalin tidak larut dalam air, akan larut di dalam air jika ditambah asam mineral, ada 4 asam mineral (HCl, H2SO4, H3PO4, HNO3)
pH stabilita adrenalin = 3,1
jika pH tidak 3,1 maka akan terurai menjadi adrenokrom (merah). Sehingga khasiat obat hilang.







Adrenalin biasanya dikombinasi dengan Prokain HCl 4%
Prokain HCl = anestetik lokal (untuk menghilangkan rasa sakit setempat), perbandingan adrenalin dengan prokain HCl 4% = 1:80.000).
Digunakan pada kedokteran gigi dan untuk khitanan.
 Jika tanpa Adrenalin

Prokain HCl yang disuntikkan pada gusi akan menyebar melalui pembuluh darah-darah halus, sehingga tanpa rasa sakit waktu gigi dicabut.
 Jika ditambah adrenalin

Prokain HCl yang disuntikkan pada gusi maka akan menciutkan pembuluh darah halus di gusi sehingga tidak terasa sakit waktu gigi dicabut.
Dengan perkembangan waktu procain HCl tidak dipakai lagi karena menyebabkan shock anafilatik dan diganti dengan Lidocain HCl 2%.

Farmakofor = gugus tertentu yang ada di zat tertentu yang mempunyai khasiat farmakologi yang sama.

Saat ini adrenalin HCl diganti dengan NOR Adrenalin bitartrat. NOR : Nitrogen Ohne Radikal=tanpa nitrogen radikal




Lidocain ada 2 macam:
1. NOR-Adrenalin bitatrat (1:80.000) untuk vasokontriktor
Lidocain dengan adrenalin = untuk anestesi lokal
2. Lidocain tanpa Adrenalin untuk mengobati aritmia / penyakit jantung.

b) Vit C
pH = 5,8 (rendah) , ditambah NaHCO3 untuk meningkatkan pH. Vit C mudah terurai jadi keton, untuk itu perlu ditambahkan Na2S2O5 0,2% ( Na meta bisulfit / Na piro sulfit)









c) Aminofilin 2,6 % pH 7,6 (untuk asma berat)
Gabungan antara teofilin dengan etilen diamin jd aminofilin
Tidak terjadi endapan sehingga meningkatkan kadar zat disuntikkan secara IV dalam bentuk ampul 10 ml.





3. Bakteriostatika/Bakterisida sebagai pengawet
 Pengawet boleh ditambahkan apabila:
a. Apapun yang disajikan dalam dosis ganda (vial, botol tetes, botol sediaan peroral)
b. Sterilisasi dg uap air mengalir, ditambahkan klor kresol 0,2%
c. Pembuatan secara aseptik
 Zat berkhasiat tidak tahan pemanasan sehingga tidak bisa sterilisasi akhir, dimana zat berkhasiat disterilkan diawal dengan gas etilen oksida (dg cara sterilisasi yg sesuai)
 Zat-zat lain yang tahan pemanasan, disterilkan dg kalor
 Campur dan tambahkan pengawet fenol 0,5%
 Lakukan 4 kali penyaringan :
• Kertas saring wathman no 1
• Penyaringan dengan G3 (glass masir)
• Disaring dg filter membran 0,12 µm (dibuat dari ester selulosa asetat)
• Disaring dg filter bakteri 0,02 µm.

 Pengawet tidak boleh ditambahkan apabila:
 Sediaan IV dosis tunggal > 15 ml
 Suntikkan kedalam susmsum tulang belakang (intra tekal, intra sisternal, peridural, intra lumbal), intra kardial, intra okular, intra arterial. (dapat mengakibatkan meningitis aseptik)

Pengawet yg biasa digunakan fenol 0,5%, ortokresol 0,5%, klor kresol 0,2%, klor butanol 0,5%, fenil merkuri nitrat 0,001-0,002%, nipagin 0,15%, nipasol 0,05%, benzyl alkohol 2%

4. Anesteetika lokal
Lidokain HCl (Prokain HCl)

5. Stabilisator
Antioksidan : Na2S2O5, Na2SO3, NaHSO3, tioureum, α-tokoferol, NDGA, propil galat, glukosa, vit C
Na2S2O5 dan NaHSO3 jika dibuka kemasannya akan melepas gas SO2 dan pH nya dibawah 7, sedangkan Na2SO3 tidak melepaskan gas SO2 dan pH nya diatas 7

6. Zat pensuspensi
CMC Na, gom arab, HPMC, Aluminium monostearat

7. Pelarut campur
Sol Petit
Gliserin 350
Etanol 95% 260
H2O ad 1000
Propilen glikol
Benzil alkohol
H2O
Propilen glikol 40%
Etanol 95% 10%
H2O 50%
Contoh : Fenobarbital dalam air terurai, dalam sol petit tidak terurai.

Pernyataan kadar obat suntik :
1. Bobot/volume
2. Bobot
3. Unit internasional
4. Persen

Pernyataan kadar elektrolit :
1. Per 1000 ml: ……… g
2. mEq/l
mEq = valensi x mMol x jumlah ion/atom/mol

3. mOsm/l atau …… g/100 ml
osmolarita : bobot per liter
osmolarita : bobot per kg
1) Untuk non elektrolit :
2) Untuk elektrolit kuat

3) Untuk tiap ion bersangkutan

4) Perubahan osmolalita manjadi osmolarita
mOsm/l = mOsm/1000 H2O x g H2O/ml larutan
5) Osmolarita setelah 2 larutan dicampur






PEMBAWA
Sinonim: pelarut, vehiculum, solvent
Pembawa: - Air
- Non air minyak nabati (ol arachidis/m kacang) minyak sintetis
1. Pembawa air (Aqua destillata/bidest, air suling)
Monografi pembawa air yg ada di FI IV hanya 2 yaitu :
 Aqua purificata (air murni)
 Aqua steril pro injeksi
Sedangkan aqua pro injeksi tidak tercantum dlm monografi FI IV tetapi terdapat dalam USP XXIII : water for inj hal 1636
Pembuatan: destilasi, dengan penukar ion, osmosis-balik
 Aqua puruficata (air murni)
Guna : untuk sediaan, kecuali parenteral
Uji : pH, ion seperti C-, SO4-2, NH4-, Ca+2, CO2, logam berat, zat mudah teroksidasi, zat padat total, kemurnian, bakteriologi
i. Destilasi
Cara:
Air dipanaskan menguap, kemudian uap air yang dihasilkan dilewatkan pada alat pendingin (kondensor) sehingga uap air akan mengembun lalu menghasilkan tetesan air dan ditampung dalam wadah.
Hasil airnya disebut: Aquadestilata (air suling).

ii. Reverse Osmosis (Osmosis balik)
Hipertonis Hipotonis
H2O H2O
Diberi tekanan
Na+ H2O
Cl-
Berdasarkan sifat koligatif air uji: sifat alami air pindah dari yang hipotonis (kanan) ke hipertonis (kiri), dengan penambahan tekanan dari arah kiri ke kanan, maka air akan berpindah kembali ke hipotonis (terjadi osmosis balik) melalui suatu membran semipermeabel, hanya H2O yang dapat menembus membran ini, sedangkan Na+Cl- tidak dapat menembus.
Air ini harganya mahal.

Yang boleh digunakan sebagai pembawa obat suntik adalah air hasil destilasi dan osmosis balik

iii. Penukar ion
Cara:
• Penukar kation
H+ Na+
+ Na+ (K+, Ca2+, ...) + H+

• Penukar anion
OH- Cl-
• + Cl- (HCO3- ,NO3-, SO4-2, ...) + OH-

• H+ + OH- H2O aqua demineralisata

Hasilnya: Aquademineralisata (air yang tidak ada mineralnya)

Sumber air didapat dari:
 PAM (tergantung letak pabrik) tidak dipakai karena mengandung flour
 Air sumur bor


Alat yang digunakan dalam pembuatan air dari penukar ion:
a. Two bed








Jika alat two bed sudah jenuh, maka akan diregenerasi dengan HCl dan NaOH.
Na+ H+
+ HCl + Na+

Cl- OH-
+ NaOH + Cl-

b. Mixed bed
Prosesnya terjadi pemisahan berdasarkan bobot jenis.
Cara regenerasi dengan mengalirkan udara dari bawah, menyebabkan putaran-putaran gelembung, karena beda berat jenis maka yang berat akan ada di bawah dan yang kecil di atas. Kation dicuci dg HCl
Untuk bagian atas alat dimasukkan pipa yang terdapat NaOH yang dialirkan hanya pada bagian bawah saja. (bagian anion).

Catt:
Aquadem hasil dari penukaran ion tidak boleh untuk sediaan obat suntik karena masih terdapat:
 Zat yang tidak terionisasi (yang lewat dalam penukaran ion karena zat tersebut tidak mempunyai muatan)
 Jasad renik
 Debu.
Aquadem bisa digunakan, asal ke3 zat tersebut dihilangkan dengan cara:
 Debu: disaring dengan kertas saring
 Zat yang tidak terionisasi: disaring dengan karboadsorbrns/arang aktif
 Jasad renik: disaring dengan saringan bakteri

 Aqua steril pro injectione
Air yang digunakan untuk injeksi yang disterilkan dan dikemas. Dikemas dalam vial 20 ml – 1l dan disterilkan dengan autoklaf untuk dicampur dengan obat padat sebelum disuntikkan.

 Aqua pro injeksi
Terdapat pada USP XXIII hal 1636, tidak ada di FI IV
Pembuatan: destilasi, osmosis balik
Guna: pelarut pembuatan injeksi (dalam jumlah besar).
Contoh: ampul vit C, injeksi vit B12 1000 δ/ml,

Pirogen
Gejala terkena pirogen: menggigil setelah ½ jam kemudian hilang kembali seperti semula.
 Untuk menghilangkan pirogen pada alat dengan oven 250oC selama 30 menit
 Untuk menghilangkan pirogen pada larutan:
• Cara klasik
Dengan Carbo Adsorben 0,1-0,3%
• Disaring dengan asbes
Mampu mnyerap pirogen kemudian disaring dengan G3 karena hasil filtrat mengandung serat-serat asbes.
• Filter molekular
(tangential flow filters) = pemisahan 2 molekul karena molekul pirogen lebih besar dari molekul zat, maka yang hanya lewat melalui saringan hanya molekul zat saja yang ukurannya lebih kecil dari pirogen.
Umumnya pirogen banyak terdapat dalam larutan infus.

2. Pembawa non air
a) Minyak nabati (Oleum Arachidis)
Minyak = cairan yang mengandung trigliserida dan asam lemak bebas.
Ester = senyawa gabungan dari alkohol dan asam organik.









Asam lemak bisa berupa :
 Asam palmitat
 Asam stearat
 Asam oleat









Obat suntik dengan pembaw minyak
 Vit A, D, E
 Menadion
 Testosterone profionat
 Estradiol benzoate

 Kualitas minyak ditentukan dengan Syarat dan Uji:
i. Bilangan asam
ii. Bilangan penyabunan
iii. Bilangan ion
i. Bilangan asam
Bilangan yang menyatakan jumlah asam organik yang terdapat dalam minyak tersebut.
Cara:
Minyak ditimbang dalam erlenmayer dengan bobot tertentu kemudian titrasi langsung dengan NaOH (N) dengan indikator phenoftalein hingga titik akhir titrasi (NaOH berlebih + indikator PP berubah warna menjadi merah muda), dimana H pada asam akan diganti Na.
Reaksi:



ii. Bilangan penyabunan
Cara:
Minyak ditimbang dalam erlenmayer dengan bobot tertentu, tambahkan NaOH (V.N) lalu dipanaskan, kemudian didinginkan (dg kondensor) ± 30 menit (untuk mencegah kehilangan air), setelah dingin NaOH berlebih dititrasi dengan HCl dengan indikator PP.
Reaksi saponifikasi =








Perhitungan :
NaOh awal diketahui, NaOH sisa diketahui, sehingga dapat diketahui bilangan penyabunan murni (NaOH total/awal-NaOH sisa/bilangan asam)

iii. Bilangan iod
Fungsi: untuk menentukan ikatan rangkap pada asam
Prinsip: bromometri
Cara:
Timbang minyak + KBrO3 (V.N) (KBrO3 mengoksidasi) + KBr(g) (stabilisator) + HCl menghasilkan Br2(berasal dari KBr/KBr teroksidasi)
Br2 berlebih + KI I2 dititrasi dengan tiosulfat.
Hanya Br2 yang masuk ke ikatan rangakap, I2 tidak.
KbrO3 (V.N) + KBr (g) Br2 + KI I2 + tiosulfat.
Reaksi adisi=



Kemudian sisa Br2 + KI I2(titrasi dg Na tiosulfat)
Perhitungan :
Br2 awal diketahui, Br2 sisa diketahui, sehingga Br2 yang mengadisi diketahui.

Pada bilangan iod digunakan Br2 karena iod tidak bisa mengadisi kecuali jika menggunakan ICl





 Jika bilangan asam terlalu tinggi bisa diperbaiki dengan (Olea Neutralisata ada Injectionem Pharmaope Belanda)
1. Dikocok dengan etanol 95% (minyak + etanol),asam lemak akan masuk kedalam larutan etanol
2. Ditambah larutan NaOH (Rx = bil asam)





3. Ditambah MgO padat,




b) Minyak sintetis
 Lebih mahal daripada minyak nabati
 Dipakai untuk suntikan hormon-hormon : etiloleat, propiloleat, metiloleat, isopropil miristat.
 Alkohol: etanol, benzil alkohol, propilalkohol, gliserin.

WADAH
Pustaka FI IV-1089
Wadah obat :
1. Kaca (ampul, vial, flakon, botol tetes, botol untuk cairan, dsb)
2. Plastik (untuk infus, tablet, cairan tetes, setengah padat dll)
3. Aluminium (salap/krim, strip/blister)
4. Seng

I. Kaca
 Syarat wadah kaca
Resistensi kimia, impermeable, transparan, tidak mudah pecah (mekanik tekanan), mudah dibersihkan.
 Wujud kaca
Campuran silikat, logam alkali dan kalsium:
(Alkali)2O.CaO.6 SiO2
dengan penambahan (B2O3, Al2O3) agar koefisien muai kecil, mempunyai daya tahan terhadap perbedaan suhu dan resistensi terhadap zat kimia.

 Tipe-tipe kaca dan batas uji (FI IV)
1. Tipe I = Kaca Borosilikat ketahanan tinggi
Rumus = SiO2 80%; Na2O + CaO + Oksida lain 6% ; B2O3 12%; Al2O3 2%.
Tipe uji: Kaca serbuk
Batas ukuran: (ml) semua
ml 0,020 N asam = 1,0
Kaca tipe ini merupakan kaca yang paling mahal dan bagus
Contoh: alat-alat gelas lab pyrex.

2. Tpe II = Kaca soda kapur terolah
Rumus = 2(Na+ gelas-) + SO2 (gas) + ½O2 + H2O(uap) 500oC 2(H+ gelas-) + Na2SO4
Tipe uji = ketahanan terhadap air
Batas ukuran (ml) : 100 atau kurang, diatas 100
ml 0,020 N asam = 0,7 (100/kurang); 0,2 (diatas 100).
Kaca tipe II dipakai untuk ampul karena murah.

3. Tipe III = kaca soda kapur
Rumus = SiO2 75%; Na2O 15%; CaO 10%.
Tipe uji = kaca serbuk
Batas ukuran (ml) : semua
ml 0,020 N asam : 8,5
Kaca tipe III merupakan tipe kaca yang paling jelek kualitasnya untuk dibuat ampul karena banyak Na+ yang dilepaskan dan tidak memenuhi syarat.

4. NP (non parenteral) = kaca soda kapur untuk penggunaan umum
Tipe uji = kaca serbuk
Batas ukuran (ml) = semua
ml 0,020 N asam = 15,0
Jumlah asam sulfat tergantung banyaknya volume

 Uji kualitas/ uji pelepasan/uji mutu
1. Powdered /Crashed Glass Test (untuk uji kaca serbuk).
Cara:
Wadah ditumbuk /dihancurkan sampai halus, kemudian diayak dengan pengayak yang cocok. Hasil ayakan diambil secukupnya (beberapa gram) dan ditambah air kemudian dipanaskan diautoklaf (tujuannya untuk pelepasan Natrium supaya masuk dan diserap air). Dinginkan, selanjutnya air jumlah tertentu dititrasi dengan asam (H2SO4 0,02 N) untuk mengetahui jumlah basa / Na yang dilepaskan oleh serbuk kaca tersebut.

2. Surface / Whole Container Test (untuk uji ketahanan terhadap air)
Surface yaitu bagian permukaannya saja / bagian dinding yang bersentuhan dengan air.
Cara:
Wadah utuh tidak diserbuk, diisi dengan air suling ditutup dengan aluminium foil, dipanaskan di autoklaf (agar Na+ melarut ke dalam air), dinginkan. Selanjutnya air tersebut dalam volume tertentu dititrasi dengan asam sulfat untuk mengetahui jumlah alkali/Na+ yang dilepaskan oleh dinding wadah kaca tadi.

3. Dengan indikator Merah-metil-asam (FI III)
Cara:
Wadah diisi dengan merah metil yang diasamkan dan ditutup dengan aluminium foil, dipanaskan diautoklaf, didinginkan, dan dilihat warnanya berubah / tidak. Apabila ada alkali/Na+ yang dilepaskan dari dinding gelas/kaca tadi maka warna indikatornya kuning.

Catt: Kaca tipe III paling jelek maka dibuat kaca tipe II terolah, banyak Na+ yang dilepaskan yang akan:
 Menguraikan/mengganggu zat berkhasiat
 Terjadi pengendapan.

Uji pelepasan alkali kaca tipe II tidak dilakukan menurut Powdered Glass Test sebab pada kaca tipe II wadah (kaca) tidak diserbuk karena Natrium yang ingin diketahui adalah Na yang terdapat di dalam wadah.

Cara pengolahan gelas tipe III menjadi tipe II:
 Kaca/gelas tipe II yang terdapat Na+ dialirkan gas SO2 + O2 + H2O di dalam suhu 500oC sehingga Na+ yang diikat menjadi Na2SO4
 Bilas dengan air untuk menghilangkan Na2SO4
2(Na+ gelas-) + SO2(gas) + ½ O2 + H2O 500oC 2(H+ gelas-) + Na2SO4

II. Plastik
 Ujud plastik:
 Senyawa polimer sintetik berbobot molekul tinggi
 Cair bila dipanaskan, padat pada suhu kamar.
 Guna:
 Wadah larutan infus (“blow-fill-seal”) / ampul
 Kantong penampung darah asal transfusi.
 Alat suntik (disposibel syringe)
 Botol plastik (tablet,dll)
 Tube krim/salep
 Selang plastik (IV)
 Strip dan blitser packing.

 Pembuatan Blow-fill-seal :
Blow : dialirkan udara steril ke dalam wadah plastik
Fill : Dimasukkan larutan steril bebas pirogen
Seal : tutup
Jadi : Granul plastik dipanaskan, meleleh, dituang ke dalam cetakan dengan tiupan, isi, tutup, dinginkan, lalu lepas dari cetakan.

 Uji mutu:
 Ekstraksi:
 Amoniak, Sulfat, Logam berat, sisa penguapan, reduktor.
 Kejernihan, sisa pemijaran
 Bau, rasa, dan pH
 Uji busa
 Uji biologi:
 Wadah diisi dengan larutan NaCl, etanol + NaCl (1:20), PEG 400, minyak nabati, kemudian disuntikkan pada tikus : I.V, I.C, I.P.
 Strip plastik ditanam dalam otot kelinci.
 Uji Absorpsi (Contact test)
 Wadah diisi dengan larutan zat pengawet, NaCl, eritrosit kemudian larutan diperiksa.
 Wadah diisi dengan ester + H2SO4 (sisa penguapan dari campuran ini diperiksa).
 Uji Fisika khusus
 Porositas terhadap udara/uap air/mikroba/kerapuhan.

Untuk menguji kejernihan wadah plastik (pada lautan infus) digunakan alat coulter counter
Caranya :
 Diuji menggunakan 20 wadah plastik dibuka kemudian isinya dimasukkan kedalam coulter counter


‘


 Maksimal hanya boleh ada 5 kotoran yang terbaca
 Jika lebih dari 5 maka sediaan tidak memenuhi syarat kejernihan.
III. Aluminium
 Guna :
 Tube untuk sediaan setengah padat (salap/krim) tebal
 Tutup vial aluminium (diameter, tebal, panjang kaki)
 Strip dan blister packing (aluminium-foil) tebal
 Sachet (serbuk atau cairan)
 Menutup lubang alat gelas sebelum disterilkan (erlenmayer)
 Tutup vial aluminium tergantung daritebal karet
1. Tebal aluminium jangan tebal (mahal)/tipis (mudah dilepas), harus disesuaikan
2. Panjang kaki tutup vial aluminium

IV. Seng
Tutup botol ulir yang diseal (garis tengah, tebal, panjang kaki)

Addendum
- Bahan karet untuk tutup vial karet (diameter, kaki) (sintetik)

 Uji Mutu:
• Ekstraksi hasil refluks/otoklaf diperiksa: Sisa penguapan, kejernihan, rasa, bau, klorida, logam berat, amoniak, reduktor, oksidator, warna, pH: 5,2-7,0, Sulfida Volatil/larut.
• Uji Fisika kualitas karet:
 Fragmentasi : jumah partikel dihitung (3 per t.v.k)
 Self-seability (dengan alat suntik/piercing machine)
Menutup diri sendiri (Self-seability)
Vial dengan larutan didalamnya ditusuk dengan alat suntik, jangan sampai ada cairan yang keluar /menyemprot karet segera menutup setelah alat suntik dicabut
 Ageing test (700C = 168 jam)
 Closure Integrity test (dengan Natrium fluoresen)
Tidak ada hubungan dengan karet tapi dengan alatnya. Apakah mesin menutup denganbaik/tidak
Jika tekanannya kurang, mungkin akan ada celah antara karet & bibir vial, sehingga saat ditutup aka nada celah & menyebabkan isi vial bisa tumpah. Jadi mesin harus diatur seemikian rupa sehingga saat menekan tutup karet benar-benar rapat.
Nb. Pencegahan adsorpsi pengawet oleh t.v.k
t.v.k. + pengawet + H2O otoklaf (1150-1160C 30’ atau 1210=15’)

KOTAK DAN ETIKET
 Kotak : tebal karton : a. etiket dicetak
b. etiket ditempel
untuk sediaan suspense, vial, botol sirup, tubedsb
 Etiket
 Kejelasan, cukup besar
 Tidak luntur
 Nomor registrasi, nomor bets

STABILITAS OBAT

Sediaan apapun yang dibuat, harus diuji stabilitas obatnya. Apabila disimpan dalam suhu kamar, maka terurainya zat tersebut dalam jangka waktu sekian bulan/tahun.
 Stabilitas kimia, fisika, farmakologi dan bakteriologi masalah penting dalam pengembangan obat.
 Dipengaruhi oleh:
 Kalor, cahaya, oksigen, lembab, pH (pelarut) dan zat bantu
 Hidrolisis ester dan amida
 Cara deteksi stabilitas zat padat (kualitatif), antara lain:
 KLT : Antalgin (4-metil aminoantipirin)
 Analisis thermal (dikloksasilin X asam stearat)
 Azas uji: zat yang belum /sudah terurai.

Kondisi diperberat untuk menetapkan Stabilitas Obat
Uji Pelaksanaan
1. Zat padat
 Kalor dan kelembaban
 Adsorpsi lembab
 Segi fisika
2. Larutan air
pH

3. Cahaya
4. Oksidasi
4,20,30,37oC,37oC/75%RH,50,75oC
30,45,60,75,dan 90% RH pada suhu K
Ball milling

1,3,5,7,9(dan 11) pada suhu kamar 37oC refluks dalam 1 N HCl dan NaOH
UV (254 dan 366 nm) + cahaya biasa
Aliran O2

4 Jenis penguraian:
1. Hidrolisis oleh : H2O, H3O+, OH-, PH
2. Oksidasi : O2
3. Fotolisis : UV dan sinar tampak
4. Katalisis oleh : Fe2+, Fe3+, Cu2+, Ca2+, dst.

A. Uji Stabilitas terhadap suhu, terbagi menjadi 2:
1. Isoterm = suhu sama
Caranya: Menggunakan 3 suhu dan 3 oven uji : 60oC, 80oC, dan 100oC. Pada waktu-waktu tertentu ditentukan kadarnya (kadar awal diketahui).
2. Non isoterm = suhu tidak sama
Caranya: Menggunakan satu oven.
T : 60oC setelah 2 minggu ditentukan stabilitasnya
T : 80oC setelah 2 minggu ditentukan stabilitasnya.
T : 100oC setelah 2 minggu ditentukan stabilitasnya.

Dibuat secara kecil-kecilan 50 ampul untuk menguji stabilitasnya, disimpan pada suhu kamar, tetapi waktunya sangat lama , sehingga dilakukan penyimpanan pada suhu yang ditingkatkan (oven),digunakan 3 oven dengan suhu yang berbeda.

Misalnya : suhu 600, 750, 900C

Suhu
Waktu/minggu
600
750
900
0   
2   
4   
 Nilai hasil pengujian (nilainya turun terus)
Tujuan/azasnya : untuk mempercepat peruraian


Asas = Reaksi kinetika kimia
Berdasarkan reaksi kimianya dibagi:
I. Zero orde Reaction (reaksi orde nol)
Penguraiannya tergantung dari konsentrasi
Rumus:





catt: Apabila nilainya hampir sama atau tidak beda jauh maka dia itu reaksi tingkat 0
Grafik:
x



t
t ½ = waktu yang diperlukan untuk menguraikan zat tersebut menjadi setengah dari zat awalnya.

II. First orde Reaction (reaksi orde satu)
Tergantung dari konsentrasi
Rumus =


- ( ln c – ln c0) = k1.t
Ln c0 – ln c = k1.t





Catt: apabila nilainya berbeda berarti menunjukkan reaksi tingkat 1
Grafik:
log x



t

Uji Stabilitas pada suhu yang ditinggikan (Elevated temperature test):
1. Sediaan disimpan pada sekurang-kurangnya 3 suhu yang berbeda (tetapi konstan /isoterm).
2. Pada waktu tertentu kadarnya ditetapkan
3. Tentukan K:
a. Cara grafik (linearitas)
b. Cara substitusi (K)


4. Persamaan Arrhenius:
Rumus:
K = A.e-Ea/RT


5. Menghitung K/ penguraian (≈ stab) pada suhu lain:



NB= Uji stabilitas:
 Dibuat larutan, misal dengan pH=3,5; 7,9 (dapar)
 Panaskan pada suhu dan selama waktu tertentu
 Tetapkan kadar zat berkhasiat
Contoh:
 Adrenalin HCl/bitatrat (ph stabil=3,0; bila lebih tinggi disebut adenokrom); ph<3 = rasemisasi {≈fenilefrin})
 Vit C = pH stabil 5,8 (+ NaHCO3)
 Benzylpen pH= 6,7 (35oC=120 menit)

3 jenis grafik:
 Bentuk V (Benzilpen, prokain HCl)
 Bentuk sigmoid (Aspirin)
 Bentuk Gente (HCT)

B. Hidrolisis (peruraian oleh air)
Ester, amida atau laktam peka terhadap hidrolisis yang dikatalisis oleh H+ atau OH- (katalisis asam basa) + suhu
 Aspirin



Aspirin adalah ester (senyawa organik + alkohol)
Aspirin disimpan dalam jangka waktu lama (bertahun-tahun) akan terurai menjadi asam asetat + asam salisilat.
 Benzyl penisilin
pH=6,7 (dikatakan stabil dalam air selama 120 menit.








 Kepekaan terhadap hidrolisis
Laktam > ester > amida
 Mengatasi Hidrolisis:
Bentuk suspensi/padat, Kepolaran dikurangi, Kompleksasi, Pilih pH dengan penguraian terkecil bila memang masih memungkinkan.
C. Oksidasi (Bereaksi dengan oksigen/pelepasan elektron)
 Pemberian elektron berasal dari atom atau molekul. Seringkali oksigen diikat atau hidrogen dibebaskan.







 Oksidasi dipengaruhi oleh : cahaya, ion logam, oksigen dan senyawa pengoksidasi sendiri.
 Senyawa yang peka terhadap oksidasi:
a) Olefin (Karotenoid, vitamin A, asam lemak tak jenuh, terpen)
Proses reaksi tengik (rancid) karena ada ikatan rangkap dan gugus karboksilat
• H bereaksi dg suatu gugus, C yg ditinggalkan disebu radikal bebas ditandai dg bintang * yg bersebelahan dg atom C dan ikatan rangkap (H berhasil menjadi radikal bebas (*) dapat terjadi pada atom karbon yang bersebelahan dengan atom karbon (c) yang mempunyai ikatan rangkap)




• C yg ditinggalkan bereaksi dengan oksigen (O2) menghasilkan peroksida


• Kemudian Peroksida ini bereaksi dg H dari rumus awal sehingga terjadi pemutusan-pemutusan yg menimbulkan bau tengik.




Reaksi diatas disebut reaksi berantai dan berkesinambungan.
Asam stearat dan asam palmitat tidak mudah tengik karena tidak memiliki ikatn rangkap (jenuh)
b) Aldehida (Benzaldehida, sinamaldehida)
c) Eter (dietil ester)
d) Endiol (asam askorbat)
Asam askorbat mudah terurai jd keton shg perlu ditambah Na2S2O5








e) Hidroksimetil keton (prednisolon)
f) Fenol (fenol, resorsin, adrenalin, morfin)
Adrenalin yg saat ini digunakan adalah NOR adrenalin bitartrat



g) Amin tersier (atropin, morfin, ergotamin)
h) Alkohol (Benzilalkohol)

 Pencegahan oksidasi
a) Zat dalam bentuk larutan sejati:
 Air dididihkan selama 30’ terhitung setelah mendidih; didinginkan sambil dialiri gas N2.
 Tambahkan antioksidan dan pengkhelat
 Pencampuran sambil dialiri gas N2
 Wadah dialiri gas N2 sebelum ditutup
 Simpan di luar pengaruh cahaya
 bila mungkin ph 3-4

Zat peka terhadap oksidasi
Aquadest dididihkan selama 30’ (untuk menghilangkan oksigen), setelah itu didinginkan sambil dialirkan gas N2, kemudian dicampur dengan zat berkhasiat (yang peka terhadap oksigen) dan zat lainnya,kemudian disaring dengan kertas saring dan G3 (glass masir) lalu diisikan dalam ampul.

Cara pengisian ampul di Industri
Ampul diletakkan pada ban berjalan (dari kiri ke kanan) kemudian ampul tersebut di alir gas N2 sampai ke dasar, kemudian diisi dengan obatnya lalu ujungnya dialiri kembali denga gas N2 kemudian ampul ditutup.
Ada 2 cara penutupan ampul:
1. Tip sealing
Caranya: Ujung ampul dipanaskan (dilewatkan) di api sehingga kedua ujungnya akan ketemu.
Cara ini tidak digunakan lagi karena kelemahannya akan terdapat celah yang mengakibatkan ampul bocor dan sediaan tidak steril.
2. Pull sealing
Caranya: ampul dipanaskan (diewatkan) di api pada sedikit dibawah ujung ampul kemudian ditarik.

b) Zat padat
Setelah diwadahi: vakumkan atau aliri N2

 Antioksidan
 Guna:
 Mencegah teroksidasinya zat aktif, agar tidak terjadi penguraian kimia dan perubahan khasiat farmakologi.
 Kebanyakan antioksidan menyediakan elektron atau H+, yang akan bereaksi dengan radikal bebas untuk menghentikan reaksi rantai.
 Prerekuisit adalah antioksidan dioksidasi lebih dulu daripada zat aktif.
 Jenis antioksidan:
 Larut dalam air
Golongan sulfit (0,1%) : - Na2S2O5 = Na pirosulfit/Na metabisulfit
- NaHSO3 = Na bisulfit/Na hidrogen sulfit
- Na2SO3 0,1%= Na sulfit
Ket : Na2S2O5 dan NaHSO3 jika wadahnya dibuka akan mengeluarkan gas SO2 secara spontan, sehingga harus ditentukan dulu kadarnya (cara iodometri karena SO2 bereaksi dengan iodium).
Na2SO3 tidak melepaskan gas SO2.
Na2S2O5 dan NaHSO3 dilarutkan dalam air pH nya dibawah 7, sedangkan Na2SO3 dilarutkan dalam air pH nya diatas 7.
Apabila dalam persediaan tidak ada Na2S2O5 & NaHSO3 dapat digunakan Na2SO3 dengan syarat pHnya diturunkan sampai dibawah 7.
Na2S2O5 sebagai stabilisator dari vitamin C, lidokain, NOR Adrenalin.
Contoh lain yang larut dalam air: Na Formaldehid Sulfoksilat 0,1% tioureum, vit C.

 Larut dalam minyak
Propil-, oktil- dan dodesil-gallat (0,1%), BHA (Butil Hidroksinol) (0,02%), NDGA (0,01%), α, γ, dan δ tokoferol (0,01-0,1%).
Minyak suatu media yang sangat sulit terjadinya oksidasi sehingga antioksidan tidak digunakan.

 Senyawa pengkhelat
Edta-Na2 (0,1%), asam sitrat (0,02-1%), asam tartrat (0,002-1%).
NB: Penetapan kadar zat berkhasiat tidak terganggu oleh antioksidan.

D. Fotolisis
Cahaya[Cahaya matahari: 290-780 nm. UV antara 290-320 nm (=0,2% dari cahaya matahari) fotolisis] mengkatalisis oksidasi, untuk sebagian juga hidrolisis.
Energi yang dimiliki cahaya: E = h.D
h : konstanta Planck (6,625 x 10-27erg/detik)
D : Frekuensi radiasi (H2/detik) (c/λ)
Jenis Λ (nm) E (Kcal.mol-1)
1. UV
2. Cahaya tampak3. IR 50-400
400-750
750-10.000 286-72
72-36
36-1
Keterangan:
 Akibat 1 : elektron di kulit luar terlepas, mol.vibrasi, memutuskan ikatan kimia (radikal bebas).
 Akibat 2 : mol.vibrasi
 Akibat 3 : mol. Bergerak dan rotasi

Akibat absorpsi radiasi elektromagnetik:
1. Mol. Yang mengabsorpsi pecah (terurai)
2. Energi diretensi hingga saat digunakan secara kimia atau ditransfer ke mol. Lain yang mungkin saja diuraikan
3. Energi diubah menjadi kalor tanpa reaksi
4. Mol. Yang menyerap membebaskan cahaya dengan panjang gelombang yang berbeda (fluoresensi/fosforesensi) tanpa terjadi penguraian.

Uji transmisi cahaya dengan spektrofotometer (FI IV)
Cara mencegah fotolisis:
 Gunakan wadah berwarna
 Wadah tak berwarna disimpan dalam kotak karton
 Ditutup aluminium foil/blitser.

E. Senyawa Pengkhelat (Chelating agents)
Guna: Mengikat ion logam yang mengkatalisis rekasi oksidasi menjadi kompleks khelat.
Logam berat biasanya ikut dalam/pada sintesis & logam berat ini memungkinkan peruraian sehingga logam berat tersebut harus diikat dengan Na2EDTA (dinatrium Edta)
Khelasi : adalah pembentukan struktur siklis yang memiliki stabilitas termodinamika dan stabilitas terhadap suhu, sama halnya dengan cincin aromatik.
Yang banyak digunakan adalah : Dinatrium edetat (Complexon III, Dinatrium Edta)
















Reaksi tersebut(logam Cu) ada 2 macam ikatan:
- Ikatan ionik
- Ikatan kovalen
Pengkhelat yang bisa digunakan : Al3+
Al3+ ikatan kovalennya tetap 2, tetapi ikatan ioniknya 3.

Pembentukan komplek khelat dimungkinkan karena:
1. H+ asal gugus asam primer diganti oleh ion logam dan
2. Gugus netral yang memiliki atom dengan sepasang elektron bebas.
NB:
- Lebih tinggi valensi suatu ion, lebih besar kecenderungannya membentuk khelat
- Perhatikan pH tinggi yang mengionisasi Dinatrium-Edta.

F. Rasemisasi (Pemutaran bidang polarisasi)
Adalah proses yang mengubah senyawa aktif optik sebanyak 50% menjadi enantiomer/antipodanya.
Rasemisasi untuk memutar pada bidang polarisasi (alatnya polarimeter).
- Rasemisasi mengikuti reaksi tingkat satu
- Kecepatan rasemisasi tergantung dari suhu, pelarut (kepolaran turun, maka t ½ naik), Katalisator (H3O+ & OH->> pH), kekuatan ion (kekuatan ion naik, maka t ½ turun) dan pengaruh cahaya.

NB: l-adrenalin 12-20 kali lebih kuat daripada d-adrenalin.
Asimetrik (*) : atom karbon yang dikelilingi 4 gugus yang berbeda mampu memutar bidang polarisasi, berpengaruh pada khasiat farmakologinya.

G. Bakteriostatika / Bakterisida (Zat pengawet)
Digunakan dalam hal:
 Dosis ganda (vial, botol tetes, botol sediaan peroral)
 Pembuatan aseptik
 Sterilisasi uap air mengalir + O-kresol 0,2% (FI III)

Syarat:
 Memenuhi syarat farmakope
 Efektif sebagai bakteriostatika/bakterisida
 Tersatukan dengan zat berkhasiat
 Larut baik dalam pembawa yang diapakai
 Tidak mengganggu penentuan kadar zat berkhasiat

Tidak boleh dipakai untuk:
 i.v sekali suntik > 15 ml
 Suntikkan ke dalam sumsum tulang belakang (intratekal, intra sist, peridural, intralumbal), intra cardial & intra arterial (meningitis aseptik/ radang pada selaput otak).
.
 Zat pengawet untuk minyak (bukan media baik untuk pertumbuhan jasad renik):
Contoh: Benzil alkohol 2%, Kloreton 4%, Fenol 0,5%, Kresol 0,3%, Klorkresol 0,1%.

 Zat pengawet untuk air:
1. Fenol 0,5% (untuk pH kurang dari 7)
Setelah 1 jam steril- Ph Ind 74-720
Perhatikan:
 Bekerja dalam suasana asam. Jika dalam suasana basa menghasilkan Na-Fenolat.
 Wujudnya kering, kristal halus putih, penyimpanan lama warna merah dan cair (cairan merah jangan dibuang tetapi bisa digunakan dengan cara destilasi suhu 170oC dengan pendingin udara).
 Fenol + gliserin; fenol + tween 80 (daya bakterisidnya menurun, berkurang ,karena diikat oleh tween 80)
 Fenol dalam suasana basa (tidak ada daya bakterisidnya karena terbentuk Na-fenolat).

2. Ortho-kresol 0,3-0,5% (untuk pH lebih dari 7)
Tahan dalam suasana basa
(kresol = campuran o-,m- dan p- kresol 0,3%)

3. Klorkresol 0,2% (4-kloro m-kresol)
Aktif dalam suasana basa
Mis. Untuk Aminofillin (pH>7)

4. Kloreton (klorbutanol) 0,5%
- Tidak tahan suhu sterilisasi (akan terurai)
- Tidak boleh dalam suasana basa (JAPHA ’59-390)
- Kloreton dilarutkan dengan pemanasan pada suhu 60oC.

5. Fenil merkurinitrat 0,001-0,002% (BP)
- Tahan pemanasan
- tto dengan halida, asam, logam berat, reduktor
- Ada juga : fenilmerkuriborat/asetat




6. Nipagin (metil paraben ) 0,15%
- Larut dengan pemanasan
- Untuk obat tetes mata, krim
- Biasanya dikombinasi dengan Nipasol
- Tunggal berkhasiat terhadap kapang

7. Nipasol (propil paraben) 0,05%
Sifat dan gunanya seperti nipagin
Catt: u/ nipagin & nipasol:
 Bila dikombinasi : khasiatnya terhadap jasad renik
 Aktif pada pH 4-6
 Tahan pemanasan, dipengaruhi tween 80
 Efektif terhadap kapag dan bakteri gram (+) bila dikombinasi

8. Benzilalkohol
- Mempunyai daya anestetik lokal lemah
- Bila teroksidasi (benzaldehida : dest dulu)
9. Asam sorbat


Catatan:
 Antaraksi antara pengawet dengan zat tertentu:
 Paraben + Tween 80 = menurun
 Fenol + Tween 80 = menurun
 Setil piridium klorida (amon kuartern) + Tilosa = menurun
 Asam sorbat + PEG 4000/6000 =menurun
 Benzilalkohol/kloreton + tilosa=menurun
 Kloreton + Tween 80 =menurun
 Kresol + Kinin HCl = menurun
 pH meningkat + menurun, suhu meningkat=meningkat, penambahan garam anorganik=meningkat
 Uji aktivitas zat pengawet:
- Dibandingkan dengan Fenol 0,5% (BPC)
Syarat : larutan yang mengandung bakteri vegetatif 106 per ml + bakterisid >> harus steril setelah 3 jam

H. Dekarboksilasi
Jarang terjadi
Zat padat mengalami dekarboksilasi pirolitik oleh pemanasan cukup tinggi (25-30 Kcal)
Contoh terkenal adalah degradasi PAS Natrium menjadi m-aminofenol dan CO2 (mengikuti reaksi tingkat 1).

STABILITAS FASE PADAT

• Bentuk sediaan padat yang mantap dan efektif tergantung dari pilihan bahan bantu untuk memudahkan pemberian, pelepasan yang optimal, bioavailabilitas yang baik dan pencegahan peruraian
• Stabilitas fase padat berbeda dengan stabilitas larutan, tablet, atau kapsul dapat diliputi oleh air sebagai film pada permukaan dan merubah kinetika, pH dan kekuatan ion. Khusus tablet yang mengandung 2% b/b air (untuk memungkinkan kompresi yang baik) mampu menyebabkan rekasi kimia antara zat berkhasiat dan bahan tambahan dalam larutan jenuh,(mengakibatkan hidrolisis pada permukaan kristal).
• Analisa termal digunakan untuk menentukan ada tidaknya antaraksi fisiko-kimia antara zat-zat dan gejala polimorfise, yakni sbb:
Zat berkhasiat + zat bantu kemudian dicampur (1:1 atau 1:10 tergantung dari dosis), lalu ditentukan degan DTA/DSC dan konfirmasi secara KLT (setelah penyimpanan pada suhu dan kelembaban yang ditingkatkan).
PS. Suhu 50oC selama 3 minggu ≈ 12 minggu suhu kamar.

Ket:
1. Dicloxacillin
2. Dicloxacilin 73%; laktosa 23%; asam stearat 4%.
3. Dicloxacilin 93%; asam stearat 7%.


NB: titik lebur ditentukan sbb:
1. Dengan kapilar (=jarak lebur)
2. Dengan mikroskop (=awal peleburan jd 50%- selesai)
3. DTA (Diff Thermal Analisis) atau DSC (Diff Scanning Calorimetry)
Uji mutu antibiotik yang disajikan dalam kapsul dengan DSC dan KLT
Perbedaan titik lebur ditentuka dari selisihnya pada poros Y dengan ciri khasnya puncak dan letak dari zat yang ditentukan.
Pincak lebih tinggi dan lebih kekanan menunjukkan hasil lebih bagus.

1. Polimorfisme
 Polimorf adalah senyawa padat dengan sekurang-kurangnya dua susunan molekul/atom yang berbeda (jenis kristal yang berbeda), namun sifat sama dalam fase cair atau uap. Contoh: Karbon, Kloramfenikol
 Perbedaan polimorf dalam hal: titik lebur, kelarutan, bobot jenis, dan tekanan uapnya.
 Dua jenis transisi:
 Enantiotropik
Dengan mengatur suhu atau tekanan, bentuk polimorf suatu senyawa bisa diubah secara reversibel menjadi polimorf lain.
 Monotropik
Bentuk polimorf yang tidak stabil pada semua suhu dan tekanan.
 Deteksi polimorfisme:
 Uji disolusi : bentuk metastabil >> laju disolusi cepat
 Sinar X (X-Ray diffraction)
 Analisis Infra Merah
 DSC (Differential Scanning Calorimetry) & DTA (Diff Therm Analysis).
 Mikroskop listrik
 Akibat polimorfisme (yang dikemas dalam vial untuk obat suntik)
 Pertumbuhan kristal dalam suspensi dan krim mengakibatkan bioavailabilitas dipengaruhi (jadi besar)
 Kemungkinan pengendapan dari polimorf yang kurang larut dalam bentuk sediaan cair.
 Bioavailabilitas buruk karena polimorf kurang larut (Novobiocin amorf : absorpsi baik; kristal tidak)
 Transisi kristal karena dihaluskan atau granulasi basah
 Stabilitas kimia buruk (Penisilin G amorf kurang stabil daripada garamnya berbentuk kristal).



2. Mutu tablet
Dalam rangka pembuatan tablet yang bermutu perlu dilakukan uji khusus pada tahap pembuatan tertentu:
a. Granulat (dalam bentuk granul):
• Homogenitas
• Kadar air
• Sudut diam/sifat alir
• Kompresibilitas
b. Tablet sedang dicetak:
• Kekerasan tablet
• Keseragaman bobot
c. Setelah tablet selesai dibentuk/tablet jadi:
• Kekerasan
• Disintegrasi
• Friabilitas
• Disolusi

STABILITAS SUSPENSI

Suspensi adalah zat padat yang terdispersi secara homogen dan halus dalam suatu pembawa (air/minyak) dengan tambahan pengental (sspending agent)
Disajikan dalam suspense jika zat aktif tidak larut dalam pembawa.

Suspensi:
 Pembawa air (contoh: Deksametason, Kloramfenikol palmitat)
 Pembawa non-air (Prokain penicilin G)

a. Jumlah zat padat :0,5-5% (antibiotika 30%)
b. Viskositas tergantung dari:
 Jumlah zat padat
 Pensuspensi (HPMC, Aluminium monostearat)
 Sifat dan campuran pembawa
c. Kemudahan sedot (syringe-ability)
d. Tiksotropi
Rate of
shear

rpm
Shearing stress/gaya
e. Tidak “caking”
f. Rekonstruksi cepat
g. Ukuran partikel serba sama (Polimorfisme >> bioavailabilitas >> syringe-ability dipengaruhi)
h. Zat padat terflokulasi (floculated) >> struktur endapan longgar
NB: Deflokulasi atau non flokulasi : struktur padat

Suspensi bermutu:
 Rekonstruksi dengan pengocokan ringan = homogen
 Mudah dituang/disedot dengan alat suntik
 Ukuran dan bentuk kristal stabil
 Bioavailabilitas baik
 Memenuhi syarat kadar


STABILITAS FASE SETENGAH PADAT (SEMI SOLID)

1. Salep: mata, kulit
2. Krim (M/A)

Syarat salep & krim:
 Basis tidak “pecah”
 Konsistensi normal
 Ukuran partikel tetap
 Homogen

Uji stabilitas salep/krim:
Eva
luasi warna, bau pH Kon
sistensi Ukuran partikel Sta
bilitas Daya
sebar (spreadability) Sterilitas
Salep  -     
Krim       - *)

*) Jumlah jasad renik dalam krim maksimal 105 per g
(“Kumpulan Peraturan perundang-undangan Bidang kosmetika, Alat kesehatan, dan Perbekalan Kesehatan Rumah tangga”, Ditjen POM,Depkes RI).

Ikhtisar Uji Mutu Bentuk Sediaan:
Bentuk sediaan (1) (2) (3) (4) (5) (6) Khusus no .(3)
1. Aerosol
2. Ampul
3. Krim, salep, pasta, gel
4. Dragee:
- Khusus
- Normal
5. Granul
/serbuk
6. Kapsul:
- Keras
- Lembek
7. Cairan, sirop, tetes, tingtur
8. Serbuk
9. Suppositoria
10. Suspensi
11. Tablet:
- Normal
- Khusus
12. Ampul
(isi serbuk) -

-











-





 




-
-

-

-



-
-


-
-
- 



















 



















 



















 



















 41o,51o,61o=12mggu
51o,61o,71o,81o=idem
41o,51o,61o=idem



41o,51o,61o,71o,81o=sda
21oC/52%,31oC/70%=sda

Spt no 4


41o,51o,61o,71o,81o=sda


41o,51o,61o,71o,81o=sda
Spt no 4
Spt no 1
41o,51o,61o,71o=sda


Spt no 4


Spt no 7

Ket:
(1) Uji pengaruh cahaya, pada penyinaran dengan lampu xenon selama 24 jam
(2) Uji pengaruh suhu rendah, disimpan pada -10oC selama 4 minggu
(3) Uji reaksi kinetika, semua menggunakan reaksi kinetika
(4) Uji pengaruh perubahan suhu, disimpan pada 4oC-41oC selama 4 minggu (kenaikan suhu setelah 24 jam).
(5) Uji pengaruh kelembaban, disimpan pada 21oC/60%; 26oC/65%; 31oC/70% hingga bobot tetap
(6) Uji susut bobot, disimpan (tegak lurus dan terbaring) pada 51oC selama 12 minggu.

Pengamatan Uji Mutu:
a) Aerosol:
2. Penampilan, rekonstruksi, ukuran partikel (suspensi)
3. Bau, katup, penampilan, rekonstruksi (suspensi), pH, penguraian zat, kadar
4. Penampilan, rekonstruksi, ukuran partikel.
6. Kehilangan bobot.

b) Ampul:
1. Penampilan, penguraian zat
2. Penampilan, kejernihan
3. Penampilan, kejernihan, pH, isotoni (bila ada), penguraian zat, kadar zat.

c) Krim, salep, gel, pasta, emulsi:
2. Penampilan, homogenitas, konsistensi/viskos, ukuran partikel.
3. Penampilan, bau, pH, pengawet zat, kadar zat (zat pengawet diuji seperti zat berkhasiat)
4. spt no.2

d) Dragee (normal, khusus):
1. Penampilan, penguraian zat
3. Penampilan, disintegrasi, disolusi, keragaman bobot, penguraian zat, kadar zat.
5. Penampilan, disintegrasi, disolusi, keragaman bobot, kekerasan
e) Granul/serbuk:
1.seperti 4.1
3. Penampilan, disintegrasi, disolusi, susut pengeringan, penguraian zat, kadar zat.
5. Penampilan,susut pengeringan, disintegrasi, disolusi.

f) Kapsul (keras, lembek):
1. Penampilan kapsul
3. Penampilan, susut pengeringan, penguraian zat, kadar zat.
5. Penampilan,kelenturan, disintegrasi, disolusi, keragaman bobot.

g) Cairan, sirop, tetes, tingtur:
1. seperti 4.1
2. Penampilan, kejernihan
3. Penampilan, pH, Penguraian zat, kadar zat (zat pengawet diuji seperti zat berkhasiat).

h) Serbuk:
3.Penampilan, susut pengeringan, penguraian zat, kadar zat, sifat tabur.
5. Penampilan, sifat tabur, tambahan bobot, atau susut.

i) Suppositoria:
1.seperti 4.1
3. Penampilan, penguraian zat, kadar zat
4. Penampilan, daya larut, sifat meleleh, ukuran partikel.

j) Suspensi:
1. Seperti 4.1
2. Penampilan, rekonstruksi, ukuran partikel
3. Penampilan, bau, rekonstruksi, pH, penguraian zat, kadar zat (zat pengawet diuji seperti zat berkhasiat)
4. Penampilan, rekonstruksi, pH, ukuran partikel

k) Tablet (normal, khusus):
 Normal:
1.Seperti 4.1
3.Penampilan, disintegrasi, disolusi, keragaman bobot, susut pengeringan, penguraian zat, kadar zat.
5.Penampilan, keragaman bobot, kekerasan, disintegrasi, disolusi.
 Khusus:
1.seperti 4.1
3. Penampilan, keragaman bobot, kekerasan, penguraian zat, kadar zat
5.1. Tablet depot:
Penampilan, keragaman bobot, kekerasan, disolusi
1.2. Tablet efervesen:
Penampilan, kekerasan, disolusi
1.3. Tablet hisap:
Penampilan, kekerasan, disintegrasi, keragaman bobot.

l) Ampul (isi serbuk => liofilisasi):
1.seperti 4.1
3.Penampilan, penguraian zat, kadar zat, warna, kejernihan, pH.

NB: Untuk suspensi: penampilan, rekonstruksi, pH.