BU EMIL 3

MANAJEMEN MUTU
Perbedaan antara CPOB 2006 dengan 2001
CPOB 2001
» Kualifikasi dan Validasi
» Pembuatan dan Analisis Obat berdasarkan kontrak
» Pembuatan obat steril
» Penambahan Bab-bab dan Aneks yaitu :
- Manajemen Mutu
- Pembuatan produk darah
- Sistem komputerisasi
- Pembuatan produk investigasi untuk uji klinis
CPOB 2006
BAB I Manajemen Mutu
 Pemastian Mutu
 CPOB
Merupakan Bagian Pemastian Mutu yang memastikan : obat-obat dibuat dan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai tujuan penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi produk.
Mencakup Produksi dan Pengawasan Mutu
Persyaratan CPOB hal 6
 Pengawasan Mutu
Adalah bagian dari CPOB yang berhubungan dengan :
- Pengambilan (contoh) sampel
- Spesifikasi dan pengujian
- Organisasi dokumentasi
- Prosedur pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan
- Bahan yang belum diluluskan tidak digunakan
- Produk yang belum diluluskan tidak dijual atau dipasok sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan MS
Setiap industri farmasi : mempunyai fungsi pengawasan mutu yang Independen dari bagian lain.
 Sumber daya : memadai dan memastikan : semua fungsi Pengawasan Mutu dapat dilaksanakan secara efektif dan dapat diandalkan
 Persayaratan dasar Pengawasan Mutu : hal 7-8
 Pengkajian Mutu Produk

BAB 2 : Personalia
BAB 3 : Bangunan dan Fasilitas
BAB 4 : Peralatan
BAB 5 : Sanitasi dan Hygiene
BAB 6 : Produksi
BAB 7 : Pengawasan Mutu

Pengambilan Sampel Bahan Awal
1. Tujuan
2. Ruang Lingkup
3. Tanggung jawab
- Kepala Bagian Pengawasan Mutu
- Kepala Bagian Pemastian Mutu
- Supervisor
- Analis
4. Alat dan Bahan
5. Prosedur
- Persiapan
- Pola pengambilan dan penanganan Sampel
5.2.1. Untuk bahan awal yang tertera pada Lampiran 1 Daftar Bahan Awal dengan Pengambilan Contoh : n buka sejumlah

n = jumlah wadah yang dibuka
N = jumlah wadah yang diterima
N ≤ 4 ambil dari tiap wadah
o Bahan homogen
o Pemasok disetujui
o Ambil dari mana saja umum ; atas
o Uji pemerian dan identifikasi
o Jika MS, sampel  satukan  Uji Analisis
5.2.2. Untuk bahan awal yang tertera pada Lampiran 2 Daftar Bahan Awal dengan Pengambilan Contoh : p
o Bahan homogen
o Pemasok disetujui
o Tujuan : uji identitas
o Ambil sampel dari semua wadah
o Sampel  laboratorium
o Uji pemerian dan Identifikasi
o Bila MS  kombinasikan menjadi


N = jumlah wadah yang diterima / diambil sampel
p = jumlah sampel yang didapat dengan mengkombinasikan sampel
o Lakukan analisis terhadap p sampel dengan MA




5.2.3. Untuk bahan awal tidak tertera pada Lampiran 1 maupun 2
Bahan tidak homogen
Pemasok belum dikualifikasi
Produk herbal
o Bila MS


N = jumlah wadah yang diterima
Lakukan analisis terhadap r sampel sesuai MA
Ada daftar :
Angka n, p atau r untuk N unit yang diambil
5.3. Urutan Pengambilan Sampel
- Zat cair
- Zat setengah padat
- Bahan aktif
5.4. Pengambilan Sampel (panjang)
5.5. Dalam ruang pengambilan sampel : hanya satu jenis bahan awal dari satu no lot bahan
5.6. Penyerahan Dokumen dan Sampel

BAB 7. Pengawasan Mutu
 Prinsip
 Umum
 7.1 – 7.5 Tentang cara berlaboratorium Pengawasan Mutu yang baik
 7.6 Bangunan dan Fasilitas
a) Ukuran dan Tata Ruang
Ukuran : - Jenis dan Volume kegiatan
- Jumlah Peralatan
- Personel
Luas = Jumlah personel x 10-20 karyawan (tergantung dari jumlah karyawan)
Dan seterusnya
Jarak antara meja kerja : sekurang-kurangnya 1,2 m
b) Limbah
c) Laboratorium terpisah dari area produksi
d) Laboratorium fisiko-kimia, mikrobiologi, radio-isotop : ruang tersendiri
e) Sinar matahari  instrumen : melindungi salah baca
f) Ventilasi : menarik uap, gas, asap, debu,bau, panas. Sediakan lemari asam
 7.7
 7.8
 7.9
 7.10 Pereaksi dan Media Perbenihan
 7.11 Baku Pembanding
a) Tanggung jawab personel ditunjuk
Primer, Sekunder, Kerja
b) Digunakan monografi
c) BP sekunder ; kerja : dapat dibuat / dipakai : setelah pengujian sesuai pemeriksaan berkala untuk mengkoreksi penyimpangan dan ketepatan hasil
d) Disimpan dan ditangani  mutu tidak terpengaruh
e) Label
- Kadar
- Tanggal pembuatan
- Tanggal daluarsa
- Tanggal pertama kali wadah ditutup dan dibuka
- Pembukaan kedua didokumentasi
- Kondisi penyimpanan
 7.12 Bila perlu : tanggal penerimaan tiap bahan tercantum pada wadah
 7.13 Hewan, komponen : dikarantina
 7.14 Spesifikasi dan Prosedur Pengujian
a) Prosedur pengujian : validasi sebelum digunakan
b) Semua kegiatan pengujian : ~ metode : pada pemberian izin edar
c) Spesifikasi dan Prosedur pengujian : identifikasi, kemurnian, mutu, kadar/potensi dstnya
 7.15 Catatan analisis
- Nama, No. Batch, Nama / bentuk sediaan sampel
- Petugas pengambil sampel
- MA
- Data pengujian : bobot, volume pengemasan
- Perhitungan
MS/TMS Diluluskan, dll
Pengawasan bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk jadi.
 7.16 Spesifikasi
a) Disetujui dan disimpan P.M
Ada produk disetujui : Manajemen Mutu (Pemastian Mutu)
b) Revisi berkala : agar memenuhi FI IV atau kompendia lain
 7.17 Dokumentasi Laboratorium  ikut BAB 10
Dokumentasi penting dalam P.M : tersedia di P.M
- Spesifikasi
- Prosedur dan Catatan Pengujian
- Laporan dan / atau Sertifikat Analisis
- Data lingkungan
- Catatan validasi MA
- Proses pengambilan sampel
- Prosedur dan catatan kalibrasi
 7.18 Catatan Bets : simpan 1 tahun setelah daluarsa bets
 7.19 Beberapa jenis data :
 7.20 Buku catatan laboratorium / rekaman : disimpan dan tersedia


PENGAMBILAN SAMPEL
Bahan awal  p4-5
Pengambilan sampel : Uji Identitas
Identifikasi : sampel dari tiap wadah bahan awal yang diterima
Sistem Pengambilan sampel dari sebagian jumlah wadah yang diterima : telah dilakukan validasi, menjamin tidak ada penandaan salah
Validasi mempertimbangkan aspek sbb :
• Kondisi dan status produsen – pemasok : pemahaman CPOB
• Sistem Pemastian Mutu
• Dll
Bahan Pengemas
Kegiatan Pengambilan Sampel
 7.26 Untuk menghindari pencemaran dan pencemaran silang bahan yang diambil sampelnya
• Minimal dalam ruang : kelas kebersihan jenis produk yang diproduksi dan dust extractor
• Dilengkapi dengan LAF
 7.27 Alat pengambil sampel dan wadah : dari bahan inert, bersih
 7.28 Instruksi pengambilan sampel mencakup :
• Metode dan pola
• Alat
• Jumlah
• Pembagian sampel
• Jenis wadah
• Identitas wadah
• Peringatan : pengambilan sampel steril / berbahaya
• Kondisi penyimpanan
• Instruksi : cara pembersihan dan penyimpanan alat pengambil sampel
 7.29
• Nama sampel
• No bets / lot
• Nomor wadah diambil
• Tanda tangan petugas
• Tanggal pengambil sampel
 7.30
Sebelum dan sesudah pemakaian alat pengambil sampel  bersihkan, sterilkan terpisah dari alat laboratorium lain  batas waktu
• Pembilasan : air murni
 7.31
Saat pengambil sampel : tidak terjadi pencemaran / campur baur terhadap bahan yang diambil.
Untuk bahan yang sulit dibersihkan, berbahaya, berpotensi tinggi  alat tersendiri
 7.32 Sampel pertinggal
a. Bahan awal : Identitas lengkap, wakil tiap bets tiap penerimaan
Simpan jangka waktu tertentu
b. Produk jadi : Identitas lengkap, wakil tiap bets
Kemasan : lengkap
Simpan : jangka waktu tertentu
Kondisi : pemasaran, tertera pada label
c. Jumlah sampel ≥ 2 x jumlah untuk pengujian lengkap, kecuali untuk uji sterilitas
d. Sampel pertinggal : mewakili tiap bets bahan/produk yang diambil sampelnya.
Sampel lain: dapat diambil untuk memantau bagian proses yang paling kritis (awal + akhir proses)
e. Produk jadi : simpan 1tahun setelah tanggal daluarsa. Simpan dalam kemasan akhir
Bahan awal: simpan ≥ 2tahun setelah pelulusan produk jadi terkait bila stabil. Penyimpanan dapat dikurangi bila stabilitas lebih singkat daripada yang tercantum dalam spesifikasi.

PERSYARATAN PENGUJIAN
 7.33 Bahan awal
Tiap B.A diuji : identitas, kekuatan, kemurnian dan parameter mutu lain (FI IV)
B: tentang pemasok
 7.34 Bahan pengemas
MS kompatibilitas terhadap produk yang diisikan dst.
 7.35 Produk antara dan ruahan
a. Untuk keseragaman bets, pengawasan selama proses: lakukan pengujian terhadap sampel representatif dari tiap produk antara dan ruahan: identitas, kekuatan, kemurnian dan mutunya
Persetujuan P.M mutlak: setelah tahap produk kritis (critical steps) atau produk tersimpan lama sebelum tahap produksi selanjutnya dilaksanakan.
b. Produk antara dan produk ruahan: ditolak  + penandaan

 7.36 Produk Jadi
a. Tiap bets : uji terhadap spesifikasi, dikhususkan untuk distribusi
b. Produk jadi yang tidak MS  tolak
Pengolahan ulang bila mungkin  hasil harus MS sebelum distribusi
Pengendalian Lingkungan  W

PENGAWASAN – SELAMA – PROSES (IN PROCESS CONTROL)
6.140. Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan obat : prosedur tertulis : pengambilan sampel, pengujian/pemeriksaan selama proses tiap bets dengan metode yang telah disetujui Kepala Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) : hasil dicatat
Maksud pengawasan : memantau dan validasi kinerja dari proses produksi
6.141. Prosedur tertulis : Titik pengambilan sampel frekuensi, jumlah sampel, spesifikasi dan batas penerimaan
6.142. In Process Control : mencakup
a. – Semua parameter produk
b. Kemasan akhir diperiksa :
Selama proses pengemasan selang waktu teratur 
- Kesesuaian dengan spesifikasi
- Semua komponen sesuai dengan prosedur Pengemasan Induk
 7.38
Semua In Process Control termasuk yang dilakukan personil produksi di area produksi : metode yang disetujui Pengawasan Mutu, hasil dicatat.
Pengujian Ulang Bahan yang diluluskan
 7.39 Tetapkan batas waktu penyimpanan yang sesuai
- Bahan awal
- Produk antara, ruahan dan produk jadi
Setelah batas waktu : uji ulang oleh P.M : Identifikasi, kekuatan, kemurnian, mutu  diluluskan atau ditolak
 7.40 Disimpan pada kondisi tidak sesuai : Uji ulang oleh P.M  lulus sebelum digunakan dalam proses.

PENGOLAHAN ULANG
 7.41 Pengujian tambahan produk jadi hasil pengolahan ulang  sesuai ketentuan
- Untuk mengetahui apakah terjadi perubahan mutu
 7.42 Uji stabilitas lanjut sesuai keperluan
Evaluasi Pengawasan Mutu terhadap prosedur produksi
Studi stabilitas

BAB 8 Inspeksi Diri dan Audit Mutu
BAB 9 Penanganan Keluhan terhadap produk penarikan kembali produk dan produk kembalian
Penarikan kembali produk :
• Proses penarikan kembali : satu / beberapa bets / seluruh bets produk tersebut dari peredaran
• Dilakukan bila ditemukan produk yang cacat mutu atau ada laporan mengenai reaksi merugikan serius  kesehatan
• Mengakibatkan penundaan / penghentian pembuatan obat
Produk Kembalian
9.22. Menyiapkan prosedur untuk penahanan, penyelidikan dan pengujian produk kembalian  keputusan : diproses ulang atau dimusnahkan, setelah evaluasi kritis  kategorikan
a. MS  kembali ke persediaan
b. Dapat diproses ulang
c. TMS  tidak diproses ulang
9.23. Prosedur mencakup
a. Identifikasi + catatan mutu
b. Penyimpanan dalam karantina
c. Penyelidikan, pengujian + analisis oleh PM
d. Evaluasi kritis sebelum managemen  keputusan  diproses ulang/tidak
e. Pengujian tambahan  produksi proses ulang
9.24. Produk kembalian : tidak dapat diproses ulang  musnahkan. Prosedur disiapkan mencakup :
a. Pencegahan pencemaran lingkungan
b. Penyalahgunaan oleh yang tidak punya wewenang

DOKUMENTASI
Penangangan dan tindak lanjut  dokumentasi dan dilaporkan
Bila dimusnahkan : dokumentasi mencakup :
a. Berita acara : tanggal, tanda tangan oleh personel pelaksana dan yang menyaksikan.

KUALIFIKASI DAN VALIDASI
Semua perangkat keras dan lunak dalam proses pembuatan obat hendaklah divalidasi
Kegiatan validasi meliputi  kualifikasi personil, peralatan dan sistem
 Kaliberasi: instrumen dan alat ukur
 Validasi: prosedur dan proses
Kata validasi sering mengganti kata kualifikasi tapi untuk pengertian yang jelas kegiatan kualifikasi dibedakan dari validasi.
Komponen/proses yang memerlukan kualifikasi dan validasi:
 Konstruksi dan desain bangunan dan fasilitas
 Peralatan dan sarana penunjang kritis
 Metode analisis
 Kaliberasi instrumen
 Bahan awal dan pengemas
 Transfer proses produksi dan metode analisis
 Peningkatan skala bets
 Prosedur pengolahan induk dan proses pengemasan induk
 Prosedur pembersihan
 Sistem komputerisasi
 Personil
Perencanaan validasi:
 Dokumentasi
 Kualifikasi
 Validasi proses
 Validasi prospektif
 Validasi konkuren
 Validasi retrospektif
 Validasi pembersihan
 Pengendalian perubahan
 Validasi ulang
Validasi Metode Analisis
Tujuan: untuk mengetahui bahwa MA sesuai tujuan penggunaannya.
Jenis MA yang divalidasi
1245 Validasi MA umumnya dilakukan terhadap 4 jenis, yaitu:
 Uji identifikasi
 Uji kuantitatif kandungan impuritis
 Uji batas impuritis
 Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat komponen ttt dalam obat
1246
 Uji disolusi untuk obat juga divalidasi
 Penentuan ukuran partikel
1248 MA hendaklah jelas dan mudah dimengerti, karena menentukan kareakteristik validasi yang perlu dievaluasi.
Karakteristik validasi :
 Akurasi
 Presisi
 Ripitabilitas
 Spesifikasi
 Batas deteksi
 Batas kuantitasi
 Intermediate precision
 Linearitas
 Rentang (range)
Validasi ulang diperlukan pada kondisi:
 Perubahan sintetis bahan aktif
 Perubahan komposisi produk jadi
 Perubahan MA
Tingkat validasi ulang tergantung sifat perubahan.