BU EMIL 4

Pengawasan mutu sebelum produksi
Pengambilan sampel bahan awal / bahan baku
Untuk bahan diperkirakan homogen, pemasok disetujui, sampel di ambil dari bagian manapun wadah, umumnya lapisan atas
n = 1 + √N wadah
n = jumlah wadah yang dibuka
N = jumlah wadah yang diterima
Jika N≤ 4 ambil dr tiap wadah

Untuk bahan awal yang homogen, pemasok disetujui
Tujuan utama : identifikasi p = 0,4 √N
N = jumlah wadah yang diterima / diambil sampel
p = jumlah sampel yang didapat dengan mengkombinasikan sampel

Untuk bahan awal yang tidak homogen, Pemasok belum dikualifikasi, Produk herbal r = 1,5 √N
N = jumlah wadah yang diterima
r = jumlah sampel yang di ambil

Uji mutu bahan baku sesuai FI IV (Monografi bahan baku padat)
Persyaratan kadar
Pemerian
Kelarutan
Identifikasi ( spektrum IR, spektrum UV, KLT, KCKT, kromatografi gas, suhu lebur, reaksi warna )
Uji kemurnian ( kadar air, susut pengeringan, sisa pemijaran, suhu lebur, rotasi optik, cemaran, anion/kation, sterilitas )
Penetapan kadar / potensi
Contoh pertinggal bahan baku
Banyaknya contoh pertinggal tiap bets bahan baku berkhasiat hendaklah paling sedikit 2X jumlah yang dibutuhkan utk pengujian lengkap bahan tsb
Contoh disimpan dalam wadah tertutup rapat dalam kondisi yang ditetapkan utk menyimpan bahan tsb
Bahan awal disimpan ≥ 2 tahun setelah pelulusan poduk jadi terkait bila stabil.

Pengawasan selama proses
Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan obat diperlukan prosedur tertulis yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian / pemeriksaan yang dilakukan sesuai metode yang telah disetujui kepala bagian manajemen mutu ( pemastian mutu ) : hasil dicatat
Maksud pengawasan : memantau dan validasi kinerja dari proses produksi
Prosedur tertulis menjelaskan :
Titk pengambilan sampel frekuensi
Jumlah sampel
Spesifikasi
Batas penerimaan

Hasil pengujian / inspeksi selama proses hendaklah dicatat dan dokumen tsb hendaklah menjadi bagian dari catatan bets
Semua pengawasan selama proses termasuk yang dilakukan personil produksi di area produksi dilakukan sesuai metode yang disetujui pengawasan mutu dan hasilnya dicatat
In Process Control mencakup :
Semua parameter produk diperiksa pada saat awal dan selama proses pengolahan atau pengawasan
Volume/jumlah isi produk
Kemasan akhir diperiksa selama proses pengemasan selang waktu teratur untuk memastikan kesesuaian dengan spesifikasi dan memastikan semua komponen sesuai dengan prosedur pengemasan induk

Pengawasan mutu setelah produksi (Obat Jadi)
Uji mutu ( sesuai FI dan syarat pabrik )
Pemerian : tablet berbentuk bulat / lonjong, berwarna putih / warna lain dengan penandaan garis tengah pada satu sisi dan nama obat , pabrik di sisi lain
Identifikasi ( spektrum IR, spektrum UV, KLT, KCKT, kromatografi gas, suhu lebur, reaksi warna )
Uji disolusi : berapa jumlah yang melarut, lalu tetapkan kadarnya
Keseragaman sediaan :
Keragaman bobot ( zat aktif ≥ 50 mg )
Pilih 30 tablet
Tetapkan 10 tablet
Timbang seksama satu persatu
a1, a2,………., a10 rata-rata aR
Tetapkan kadar 20 tablet p %
Kadar dalam tiap tablet
a1/aRX 100 % K1 % syarat :

85,0 % - 115,0 %
a10/aRX 100 % K10 % SBR ≤ 6,8 %

Jika TMS : ulangi dengan 20 tablet dengan cara seperti diatas
Ada yang < 85,0 % tapi > 75,0 %
> 115,0 % tapi < 125,0 %
SBR > 6,8 %
Syarat dari 30 tablet : 75,0 % - 125,0% SBR ≤ 7,8 %

Keseragaman kandungan (zat aktif < 50 mg)
Pilih 30 tablet
Tetapkan 10 tablet
Timbang seksama satu persatu




a1, a2,………., a10 a1 kadar 1
syarat
a2 kadar 2 85,0% - 115,0%
SBR ≤ 6,8 %
a10 kadar 10

Jika TMS ulangi dg 20 tablet (sama seperti keragaman bobot)
Uji kemurnian
Penetapan kadar / potensi

Contoh pertinggal produk jadi
Sampel pertinggal produk jadi dari tiap bets hendaklah disimpan dalam kemasan akhirda dlm kondisi yg ditetapkan
Disimpan hingga 1 thn setelah tgl daluarsa obat jadi yg bersangkutan.
Jumlah sampel pertinggal sekurang-kurangnya 2x dari jumlah untuk pengujian lengkap, kecual utk uji sterilitas

Urutan pengambilan sampel
Zat cair
Zat ½ padat
Bahan aktif

Rencana pengambilan bahan awal diperketat dalam hal :
Bahan yg diterima tidak mempunyai identitas yg jelas dalam wadah yg kotor atau rusak, atau dalam wadah yg tidak sesuai utk bahan tsb serta kondisi fisik lainnya yg tidak dapat diterima pabrik
Pabrik pembuat bahan berbeda dari biasanya
Bahan yg bersangkutan diproses oleh pemasok yg berbeda

Persiapan wadah dan alat bantuk utk pengambilan cth pengujian mikrobiologi :
botol
setelah dicuci bersih, keringkan dan bungkus dg Al foil lalu sterilkan secara panas kering pada 1800C selama 90 menit
Tutup botol dari plastik
Setelah dicuci bersih, usap dg alkohol 70% dan keringkan dibawah laminar
Batang pengaduk atau pipet
Setelah dicuci bersih, keringkan dan bungkus dg Al foil lalu sterilkan secara panas kering pada 1800C selama 90 menit

Bahan baku yg perlu pemeriksaan mikrobiologi
Tepung - mannitol
Akasia - gula
sorbitol cair - laktosa
talk - zat warna
cromolin


Bahan baku yg harus diambil contohnya :
Bahan yg mudah teroksidasi, terhidrolisis, atau kadarnya cepat menurun, perlu diuji kembali setiap 3-12 bulan
Bahan baku yg rentan thd pertumbuhan jasad renik perlu pemeriksaan mikrobiologi setiap 6-12 bulan
Bahan pengemas seperti strip aluminium perlu diperiksa kondisi laminasinya setiap 6 bulan
cthnya : Asetosal, Alkohol, bahan baku yg hasil pengujiannya tdk normal

Bahan baku yg harus diambil contohnya dari setiap wadah yg diterima
asetosal
alkohol
bahan yg tidak jelas no batchnya
bahan baku yg hasil pengujiannya tidak diterima

Golongan peralatan
Peralatan umum : beker glass, tabung reaksi, Erlenmeyer, pipet ukur, gelas ukur, corong
Peralatan analisis volumetri : Alat Karl Fischer, buret dg berbagai ukuran
Analisis kromatografi : KLT, KCKT, GC
Alat ukur : Timbangan analitik, pH meter, viskometer, polarimeter, refraktometer, piknometer

Validasi prosedur analitik
Adalah merupakan proses yg dilakukan melalui penelitian laboratorium utk membuktikan bahwa karakteristik kinerja prosedur itu memenuhi persyaratan aplikasi analitik yg dimaksudkan

Karakteristik Validasi
Akurasi 6. Batas kuantitas
Presisi 7. Intermediate precision
Ripitabilitas 8. Linearitas
Spesifikasi 9. Rentang ( range )
Batas deteksi

Jenis Metode Analisis yg di Validasi :
Uji identifikasi
Uji kuantitatif kandungan impuritis/cemaran
Uji batas impuritis
Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen tertentu dalam obat

Tujuan validasi metode analisis
Untuk mengetahui bahwa metode analisis sesuai dg tujuan penggunaannya

Validasi ulang diperlukan pada kondisi :
perubahan sintesis bahan aktif
perubahan komposisi produk jadi
perubahan metode analisis
Bagian pengawasan mutu hendaklah melakukan validasi terhadap hal berikut :
Prosedur penetapan kadar
Dalam melaksanakan validasi, prinsip PK dianggap cocok utk prosedur yg ditetapkan, validasi dimaksudkan utk mengetahui ketelitian dan ketetapan kadar tetapi bukan mengenai penyebab dari penyimpangan yg diamati. apabila ketelitian dan ketetapan dari PK tidak memuaskan maka prosedur tsb perlu ditinjau, dirancang kembali, direvisi atau diganti

Kaliberasi Instrumen
KL yg dipakai dlm pengujian hendaklah dilakukan secara berkala utk menjamin bahwa instrument tsb senantiasa memberikan hasil pengukuran atau hasil penimbangan yg tepat.
bagian pengawasan mutu hendaklah memberi bantuan yg diperlukan atau mengambil bagian dalam pelaksanaan validasi berkala oleh bagian lain, terutama bagian produksi utk menjamin bahwa setiap produk yg dihasilkan selalu memenuhi spesifikasi yg telah ditetapkan

Komponen/proses yang memerlukan kualifikasi dan validasi:
Konstruksi dan desain bangunan dan fasilitas
Peralatan dan sarana penunjang kritis
Metode analisis
Kaliberasi instrumen
Bahan awal dan pengemas
Transfer proses produksi dan metode analisis
Peningkatan skala bets
Prosedur pengolahan induk dan proses pengemasan induk
Prosedur pembersihan
Sistem komputerisasi
Personil

Cara memperoleh Keyakinan terhadap Sertifikat Analisis pemasok/pembuat
Telah melakukan semua pengujiannterhadap bahan di lab pabrik dan memastikan bahwa hasil uji memuaskan bila dibandingkan dg sertifikat analisis bahan. Hal tsb dilakukan terhadap 3 bets berturut-turut berasal dr pemasok yg sama sebelum diberlakukan sistem pelulusan yg semata-mata berdasarkan sertifikat analisis
Telah dilakukan evaluasi terhadap pembuat dan/ pemasok
Jika keyakinan semacam itu telah diperoleh, maka lab pabrik hanya melakukan pengujian identitas terhadap tiap wadah setiap kali pengiriman dg secara berkala melakukan pengujian lengkap yg dilakukan terhadap 1 bats bahan setiap 3x pengiriman/sekurang-kurangnya 1 bets tiap 6 bln tergantung waktu mau yg lbh pendek serta melakukan verifkasi hasil uji terhadap sertifikat analisis bahan
Apabila hasil yg diperoleh tdk sesuai sertifikat analisis/ TMS perusahaan dlm hal penilaian pemasok, maka lab pabrik hrs kembali melakukan pengujian lengkap setiap bets bahan hingga eyakinan terhadap pemasok diperoleh kembali


Jelaskan tentang dokumentasi spesifikasi
Spesifikasi bahan awal
Deskripsi bahan
Petunjuk pengambilan sampel dan pengujian atau prosedur rujukan
Persyaratan kualitatif dan kuantitatif dg batas penerimaan
Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan
Batas waktu penyimpanan sebelum dilakukan pengujian kembali
Spesifikasi bahan pengemas
Deskripsi bahan
Petunjuk pengambilan sampel dan pengujian atau prosedur rujukan
Persyaratan kualitatif dan kuantitatif dg batas penerimaan
Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan
Batas waktu penyimpanan sebelum dilakukan pengujian kembali
Spesifikasi produk antara dan produk ruahan
Hendaklah tersedia apabila produk tsb dibeli atau dikirim, atau apabila data dari produk antara digunakan utk mengevaluasi produk jadi. spesifikasi hendaklah mirip dg spesifikasi bahan awal atau produk jadi
Spesifikasi produk jadi
Nama produk yg ditentukan dan kode produk
Formula / komposisi atau rujukan
Deskripsi bentuk sediaan dan uraian mengenai kemasan termasuk ukuran kemasan
Petunjuk pengambilan sampel dan pengujian atau prosedur rujukan
Persyaratan kualitatif dan kuantitatif dg batas penerimaan
kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan khusus, bila diperlukan
Masa edar / simpan

Pengujian ulang bahan yang telah diluluskan
Hendaklah ditetapkan batas waktu penyimpanan yang sesuai untuk tiap bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk jadi. Setelah batas waktu ini bahan atau produk tsb harus diuji ulang oleh bagian Pengawasan Mutu terhadap identitas, kekuatan, kemurnian dan mutu. Berdasarkan hasil uji ulang tsb bahan atau produk itu dapat diluluskan kembali untuk digunakan atau ditolak.
Bila suatu bahan disimpan pada kondisi yang tidak sesuai dengan yang ditetapkan, bahan tsb hendaklah diuji ulang dan dinyatakan lulus oleh bagian Pengawasan Mutu sebelum digunakan dalam proses.

Baku Pembanding
Suatu bahan seragam yg otentik yg digunakan dlm pengujian kimia dan fisika tertentu dimana dibandingkan dg sifat suatu produk yg diuji dan memiliki tingkat kemurnian yg sesuai dg tujuan penggunaannya





Jenis – jenis baku pembanding
Baku pembanding primer
Bahan yg diterima secara luas memiliki mutu yg tepat dalam suatu konteks yg ditentukan dan nilainya dapat diterima tanpa harus membandingkan dg zat kimia lain yg digunakan sebagai penetapan kadar ( dulu dibuat oleh WHO )

Baku pembanding skunder
Suatu bahan aktif dibeli oleh BPOM kemudian dibandingkan atau dikalibrasi terhadap baku pembanding primer

Baku pembanding kerja
Dibuat dari bahan aktif yg telah dibakukan terhadap BP primer / BP skunder pembakuan baku kerja utk uji kuantitatif dilakukan terhadap BP primer / BP skunder minimal 6X pengulangan dg RSD < 2 %

Label penandaan baku pembanding meliputi :
Kadar
Tanggal pembuatan
Tanggal daluarsa
Tanggal pertama kali tutup wadahnya dibuka
Pembukaan kedua dan seterusnya

Hal – hal yg perlu di inspeksi diri yaitu :
Personalia
Bangunan termasuk fasilitas utk personil
Perawatan bangunan dan peralatan
Penyimpanan bahan awal, bahan pengemas dan obat jadi
Peralatan
Pengolahan dan pengawasan selama proses
Pengawasan mutu
Dokumentasi
Sanitasi dan hygiene
Program validasi dan revalidasi
Prosedur penarikan kembali obat jadi
Penanganan keluhan
Pengawasan label
Hasil inspeksi diri sebelum dan tindakan perbaikan

Laporan inspeksi diri
Hasil inspeksi diri
Evaluasi serta kesimpulan
Saran dan tindakan perbaikan

Produk kembalian
Industri farmasi menyiapkan prosedur utk penahanan, penyelidikan, dan pengujian produk kembalian dan pengambilan keputusan.
Diproses ulang atau dimusnakan, setelah dilakukan evaluasi kritis dan di kategorikan ;
Produk kembalian yg msh MS dikembali ke persediaan
Produk kembalian yg dapat diproses ulang
Produk kembalian yg TMS dan tidak dpt diproses ulang

Prosedur mencakup :
Identifikasi dan catatan mutu produk kembalian
Penyimpanan produk kembalian dalam karantina
Penyelidikan, pengujian, dan analisis produk kembalian oleh pengawasan mutu
Evaluasi kritis sebelum manajemen mengambil keputusan diproses ulang / tidak
Pengujian tambahan terhadap persyaratan dari produk hasil pengolahan

Produk kembalian yg tidak dapat diproses ulang
Dimusnahkan, prosedur disiapkan mencakupi :
Pencegahan terhadap pencemaran lingkungan
Penyalahgunaan produk oleh orang yg tidak mempunyai wewenang

Akurasi
Adalah kedekatan hasil yang diperoleh terhadap nilai sesungguhnya dari suatu pengukuran atau analisis, bias adalah penyimpangan sistematis dari nilai sesungguhnya

Bahan awal
Adalah semua bahan, baik yg berkhasiat maupun tidak berkhasiat, yg berubah maupun tidak berubah, yg digunakan dalam pengolahan obat walaupun tidak semua bahan tsb masih terdapat dalam produk ruahan

Bahan pengemas
Adalah tiap bahan, termasuk bahan cetak, yg digunakan dalam proses pengemasan obat, tetapi tidak termasuk kemasan luar yg digunakan utk transportasi atau keperluan pengiriman keluar pabrik

Bahan ruahan
Adalah plasma, serbuk, pasta atau bahan cairan yg dibuat dengan cara fraksional dari kumpulan plasma
Bets
Sejumlah obat yg mempunyai sifat dan mutu yg seragam yg dihasilkan dalam satu siklus pembuatan atas suatu perintah pembuatan tertentu

Diluluskan/disetujui
Adalah status bahan atau produk yg diijinkan utk digunakan pada pengolahan, pengemasan atau distribusi

Inspeksi diri
Adalah audit yg dilakukan oleh orang dalam organisasi sendiri untuk memastikan pemenuhan terhadap CPOB dan peraturan pemerintah

Obat kembalian
Adalah obat yg dikirim kembali ke gudang pabrik atau penyalur

Tanggal daluarsa
Adalah tanggal yg diberikan pada tiap wadah produk yg menyatakan sampai tanggal tsb produk diharapkan masih tetap memenuhi spesifikasinya bila disimpan dg benar

Ditolak
Adalah status bahan atau produk yang tidak diizinkan untuk digunakan pada pengolahan, pengemasan atau distribusi

Manajemen Mutu
Adalah semua aktivitas dari keseluruhan fungsi manajemen yang menentukan kebijakan mutu, sasaran, dan tanggung jawab serta penerapannya melalui antara lain perencanaan mutu, pengendalian mutu, pemastian mutu, dan peningkatan mutu di dalam sistem mutu.

Validasi
Adalah suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan.

Validasi Konkuren
Adalah validasi yang dilakukan pada saat pembuatan rutin produk untuk dijual.

Validasi Prospektif
Adalah validasi yang dilakukan sebelum pelaksanaan produksi rutin dari produk yang akan dipasarkan.

Validasi Retrospektif
Adalah validasi dari suatu proses untuk suatu produk yang telah dipasarkan berdasarkan akumulasi data produksi, pengujian dan pengendalian bets.